Maturità sessuale eccezionalmente precoce. Medline Thesaurus

Si definisce pubertà precoce la comparsa dei caratteri sessuali secondari prima degli 8 anni di età nelle femmine e prima dei 9 anni di età nei maschi. Tale definizione è tuttavia piuttosto arbitraria viste le notevoli variazioni dell'età nella quale inizia la pubertà nei bambini, soprattutto se appartenenti a diversi gruppi etnici.
Lo sviluppo puberale precoce può essere classificato in gonadotropine-dipendente, chiamato anche vero o centrale, e in gonadotropine-indipendente, chiamato anche pubertà precoce periferica, o pseudopubertà precoce.
La pubertà precoce gonadotropine-dipendente, si manifesta più frequentemente nelle femmine rispetto ai maschi, ed è solitamente sporadica, sebbene siano stati riportati casi familiari. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)
L'incidenza delle forme idiopatiche varia a seconda del sesso. Infatti la pubertà precoce idiopatica è rara nei maschi (meno del 30% dei casi di pubertà precoce centrale), mentre vale l'opposto per le femmine (più dell'80% dei casi di pubertà precoce centrale) (Wassim Chemaitilly, Christine Trivin, Luis Adan, Valerie Gall, Christian Sainte-Rose and Raja Brauner. Central precocious puberty: clinical and laboratory Features. Clinical Endocrinology (2001) 54, 289±294)
Lo sviluppo sessuale può iniziare a qualsiasi età e generalmente segue la sequenza osservata nella pubertà normale. Nelle femmine, il primo segno è rappresentato dallo sviluppo del seno; i peli pubici possono apparire simultaneamente ma molto spesso appaiono più tardi. Seguono la maturazione dei genitali esterni, la comparsa dei peli ascellari, e la comparsa del ciclo mestruale. I primi cicli mestruali possono essere maggiormente irregolari rispetto a quelli della pubertà normale. I cicli iniziali sono generalmente anovulatori. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)
La comparsa prematura dei caratteri sessuali secondari e dei cicli ovulatori con il connessi rischio di fertilità possono causare importanti disturbi emozionali (Harrison's Principles of Internal Medicine-15th Edition-McGraw-Hill).
Nei maschi, l'allargamento dei testicoli è seguito dall'allargamento del pene, dalla comparsa dei peli pubici, e dall'acne. Sono comuni le erezioni, e possono manifestarsi emissioni notturne. La voce diventa più profonda, e la crescita lineare è accelerata. La biopsia testicolare ha rilevato la stimolazione di tutti gli elementi testicolari.
Nelle femmine e nei maschi affetti l'altezza, il peso, e la maturazione ossea sono avanzate. L'aumentato tasso di maturazione ossea risulta nella precoce chiusura delle epifisi, e l'altezza definitiva risulta minore di quanto avrebbe potuto essere altrimenti. Senza trattamento, circa un terzo delle femmine e una ancor maggior percentuale di maschi raggiunge un'altezza da adulti al di sotto del quinto percentile. Lo sviluppo mentale è solitamente comparabile all'età cronologica. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)
Solo pochi studi hanno indagato gli aspetti psicologici della pubertà precoce. Tali studi hanno esaminato le possibili conseguenze sul comportamento e sull'intelligenza. Mentre l'intelligenza sembra non essere influenzata dalla pubertà precoce, i dati sui problemi comportamentali emergenti sono controversi. Sonis et al. hanno rilevato che il 27% dei loro pazienti presentavano problemi comportamentali. In contrasto, altri studi riportano percentuali molto minori. Studi retrospettivi hanno evidenziato tendenza all'isolamento, timidezza, instabilità affettiva, ed effetti minori sull'immagine corporea. (D.A. Baumanna M.A. Landolta R. Wetterwaldb J.M. Dubuisb P.C. Sizonenkob E.A. Werdera. Psychological Evaluation of Young Women after Medical Treatment for Central Precocious Puberty Horm Res 2001;56:45'50)

Nonostante il decorso clinico della pubertà precoce idiopatica sia variabile, possono essere identificati tre modelli principali di progressione, almeno nelle femmine. La maggior parte delle bambine (soprattutto con età inferiore ai 6 anni all'esordio) presentano una precocità sessuale rapidamente progressiva, caratterizzata da rapida maturazione fisica e ossea, che porta a perdita di altezza potenziale. Altre bambine (generalmente con età maggiore di 6 anni all'esordio) presentano una variante lentamente progressiva, caratterizzata da avanzamento parallelo della maturazione ossea e della crescita lineare, con conservazione dell'altezza potenziale. Una piccola percentuale di bambine presenta pubertà precoce centrale spontaneamente regressiva. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

Nei pazienti affetti da pubertà precoce idiopatica non è possibile definire nessuna causa per la prematura maturazione dell'asse sistema nervoso centrale-ipotalamico-ipofisario (Harrison's Principles of Internal Medicine-15th Edition-McGraw-Hill).

La valutazione clinica dei pazienti affetti da pubertà precoce centrale comprende l'età della comparsa dello sviluppo puberale, il tasso di progressione dei segni puberali, il pattern di crescita negli ultimi 6-12 mesi, la presenza di caratteri sessuali secondari e di segni aggiuntivi tipici della pubertà (acne, pelle grassa, erezioni, emissioni notturne nei maschi, e perdite vaginali e sanguinamento mestruale nelle femmine). L'esame fisico comprende la valutazione dello stadio di sviluppo puberale secondo Tanner, e la misurazione del peso, dell'altezza e delle proporzioni corporee. Dovrebbe essere anche tracciata una curva di crescita che comprende tutti i dati disponibili relativi all'altezza. La velocità di crescita è calcolata sulla base dei dati relativi all'altezza: la maggior parte dei pazienti affetti da pubertà precoce centrale presenta una velocità di crescita superiore al 75° percentile. Per determinare l'età biologica del bambino viene eseguita una radiografia alla mano non dominante (sinistra) e al polso. Se l'età ossea è accelerata di oltre 2 deviazioni standard rispetto all'età cromosomica, è improbabile che il bambino presenti una normale variante dello sviluppo puberale.
L'iniziale valutazione ormonale comprende gli steroidi sessuali e il test standard con ormoni rilascianti le gonadotropine. La pubertà precoce centrale è caratterizzata da una risposta di tipo puberale nel rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) agli ormoni rilascianti le gonadotropine, con una maggior risposta da parte dell'LH rispetto all'ormone follicolostimolante (FSH). Con i dosaggi radioimmunologico o radioimmunometrici, i livelli basali di gonadotropine non sono di particolare valore diagnostico per la pubertà precoce centrale. Con i nuovi test immunochemioluminometrici (ICMA) di terza generazione altamente sensibili, è possibile rilevare elevati livelli basali di gonadotropine sieriche. Non tutti i tipici reperti di laboratorio saranno presenti in ciascun paziente. Quindi, la diagnosi non si basa solamente sui dati relativi agli ormoni, ma anche sugli aspetti clinici.
I livelli basali di testosterone sono elevati nei maschi affetti da pubertà precoce centrale. Il valore diagnostico dell'estradiolo è limitato poiché circa metà delle bambine affette mostra livelli di estradiolo prepuberali. Sono necessari anche altri esami di laboratorio per escludere altre cause di pubertà precoce, come i test di funzionalità tiroidea, il 17-diidrossiprogesterone, e la gonadotropina corionica.
L'ecografia pelvica è utile nella diagnosi di pubertà precoce centale nelle bambine. Importanti criteri diagnostici sono i volumi delle ovaie (l'allargamento bilaterale è un valido indicatore di pubertà precoce centrale) e dell'utero. Ugualmente utili sono la lunghezza uterina, la forma (tubulare in epoca prepuberale, a forma di pera in epoca puberale), il rapporto fondo/cervice, la struttura dell'ovaio (omogenea o microcistica in epoca prepuberale, e multicistica o macrocistica/follicolare nei pazienti affetti da pubertà precoce centrale), e lo spessore o l'assenza/presenza dell'endometrio. Tuttavia, la maggior parte degli autori conclude dai propri studi che nessuno di tali parametri può realmente distinguere le bambine affette da pubertà precoce centrale da quelle non affette, o da quelle con telarca prematuro, e, quindi, non dovrebbero essere usati come unico criterio diagnostico. Solo per il volume uterino sono state riportate una sensibilità e specificità per la pubertà precoce centrale del 100%. (Carl-Joachim Partsch, Sabine Heger and Wolfgang G. Sippell. Management and outcome of central precocious puberty after onset of ovulation. FSH has very little effect in boys until. Clinical Endocrinology (2002) 56, 129'148)
Metà dei pazienti affetti da pubertà precoce idiopatica presenta anomali reperti all'elettroencefalogramma (Harrison's Principles of Internal Medicine-15th Edition-McGraw-Hill).
Per fare diagnosi differenziale, devono essere escluse le cause organiche di danno al sistema nervoso centrale che comportano precocità sessuale, attraverso la tomografia assiale computerizzata e la risonanza nucleare magnetica, soprattutto nelle bambine al di sotto dei 6 anni di età e in tutti i bambini. Tra queste cause, per le bambine sono inclusi i tumori delle ovaie, i tumori femminilizzanti del surrene, la sindrome di McCune-Albright, e le fonti esogene ed endogene di estrogeni. Per i bambini, devono essere considerati l'iperplasia surrenale congenita, i tumori del surrene, i tumori a cellule di Leydig, i tumori che producono gonadotropina corionica, e la pubertà precoce maschile familiare. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

L'osservazione che le cellule gonadotrope pituitarie richiedono una stimolazione pulsatile piuttosto che continua da parte degli ormoni rilascianti le gonadotropine per mantenere il rilascio delle gonadotropine, ha provveduto il razionale per l'impiego dagli agonisti degli ormoni rilascianti le gonadotropine per il trattamento della pubertà precoce idiopatica. In virtù di una maggior efficacia e di una maggior durata di azione rispetto agli ormoni rilascianti le gonadotropine naturali, tali analoghi desensibilizzano le cellule gonadotrope dell'ipofisi all'effetto di stimolazione degli ormoni rilascianti le gonadotropine endogeni e fermano efficacemente la progressione della precocità sessuale centrale. Virtualmente tutti i bambini e il numeroso gruppo di bambine con pubertà precoce rapidamente progressiva sono candidati a tale trattamento. Tuttavia, le bambine che presentano pubertà lentamente progressiva sembrano non ottenere beneficio in termine di altezza da tale trattamento.
Le preparazioni deposito di analoghi degli ormoni rilascianti le gonadotropine a lunga azione, che mantengono costante la concentrazione sierica di farmaco per settimane, costituiscono le preparazioni di scelta per il trattamento della pubertà precoce centrale. Le ricorrenti raccolte sterile fluide nei siti di iniezione rappresentano il più fastidioso effetto locale secondario e si manifestano in meno del 5% dei pazienti trattati. Nei bambini che presentano tali reazioni locali, il trattamento può essere sostituito con iniezioni subcutanee di analoghi acquosi o con somministrazione intranasale di un analogo degli ormoni rilascianti le gonadotropine. Riguardo a quest'ultima opportunità, la possibilità di una irregolare compliance e il variabile assorbimento della via intranasale possono limitare l'efficacia a lungo termine sull'altezza da adulti.
Il trattamento della pubertà precoce porta alla riduzione del tasso di crescita, generalmente ai valori appropriati per l'età, e ad un ancor maggior calo del tasso di maturazione ossea. Alcuni bambini, particolarmente quelli con età ossea, possono mostrare una marcata decelerazione del tasso di crescita e un completo arresto nel tasso di maturazione ossea. Nelle bambine, lo sviluppo del seno può regredire in quelle con stadio di Tanner di sviluppo sessuale II-III. Più comunemente, la grandezza del seno rimane invariata nelle bambine con stadio di sviluppo III-V, o può anche aumentare leggermente per la progressiva deposizione di tessuto adiposo. La crescita dei peli pubici non progredisce durante il trattamento. Le mestruazioni, se presenti, cessano. L'ecografia pelvica rileva una riduzione della grandezza ovarica e uterina. Nei maschi, vi è una riduzione della grandezza testicolare, variabile regressione dei peli pubici, e una riduzione della frequenza delle erezioni.
Se il trattamento è efficace, la concentrazione sierica di ormoni si riduce ai livelli prepuberali (testosterone, <20 ng/dL nei maschi; estradiolo, <10 pg/mL nelle femmine), e la concentrazione di LH sierico si riduce a meno di 1 UI/l. I livelli sierici di LH e di ormoni sessuali rimangono soppressi per il tempo in cui la terapia è svolta, ma la pubertà riprende prontamente quando la terapia viene interrotta. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

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