Gruppo di deficit enzimatici ereditari, che si manifestano con aumento della galattosio plasmatico. Questa condizione puo essere associata con il deficit di galattochinasi, di UDP-glucosio-esoso-1-fosfato uridiltrasferasi, o di UDP-glucosio-4-epimerasi. La forma classica e causata dal deficit di UDP-glucosio-esoso-1-fosfato uridiltrasferasi e si presenta nei primi mesi di vita con scarsa crescita, vomito ed ipertensione intracranica. Gli individui affetti possono sviluppare ritardo mentale, ittero, epatosplemomegalia, insufficienza ovarica e cataratta. (From Menkes, Textbook of Child Neurology, 5th ed, pp61-3) (Medline Thesaurus)
La galattosemia spesso si presenta entro le prime settimane dopo la nascita come una malattia minacciosa per la vita. I sintomi iniziali comprendono scarsa alimentazione con scarso incremento ponderale, vomito, diarrea, letargia ed ipotonia. All'esame clinico, i lattanti appaiono itterici, presentano epatomegalia, possono avere la fontanella turgida e mostrano un sanguinamento prolungato dopo un prelivo venoso o arterioso. Gli esiti dei primi esami indicano compromissione epatica (aumento della bilirubina coniugata e non, aumento della transaminasi, aumento degli aminoacidi plasmatici, in particolare di fenilalanina, tirosina e metionina), e del tubulo renale (acidosi metabolica, galattosuria, glicosuria, albuminuria, aminoaciduria). Inoltre, sono comuni disordini ematologici: disturbi della coagulazione, di origine epatica, e si puo avere anche anemia emolitica. La cataratta solitamente si vede gia alla presentazione, ma nelle prime settimane di vita e perlopiu modesta e si puo osservare solo con la lampada a fessura. Meno frequentemente, i pazienti si presentano con una malattia piu cronica, con scarsa alimentazione, vomito, deficit di crescita e ritardo di sviluppo (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Effetti tardivi sono comuni nel deficit di GALT e si verificano nonostante una diagnosi e un trattamento precoce. Questi effetti comprendono deficit dello sviluppo cognitivo, insufficienza ovarica nelle femmine e disturbi neurologici atassici.
C'e generale consenso sul fatto che, anche con una precoce diagnosi e un buon trattamento dietetico, lo sviluppo neuropsicologico e significativamente compromesso. La produzione endogena di galattosio, con la persistente tossicita a livello del sistema nervoso centrale, puo render conto della caduta delle prestazioni cognitive con l'eta.
Disturbi del linguaggio sono particolarmente frequente nei bambini con galattosemia, che presentano problemi di ritardo nell'acquisizione del vocabolario e nell'articolazione della parola in piu del 90% dei casi. Inoltre, una certa quota di bambini presenta disfunzioni visivo-percettive. Non e chiaro se queste particolari difficolta rappresentino dei disturbi specifici o facciano parte di un disordine cognitivo globale.
L'accrescimento e solitamente ritardato nell'infanzia e nelle prima adolecenza, ma spesso prosegue oltre i 18 anni e anche durante i primi anni dopo i 20. Questo ritardo di crescita puo essere riferito all'insufficienza ovarica, ma si verifica anche nei maschi.
Una progressiva malattia neurologica si sviluppa dopo la prima infanzia nei pazienti con galattosemia. Ipotonia, tremori a riposo e intenzionali, disdiadococinesi e marcia atassica; movimenti distonici, coreici e ballistici; movimenti facciali incoordinati e parola scandita e disartica sono tutti segni che sono stati descritti. L'eta di esordio varia dalla prima infanzia alla mezza eta. Solo una parte dei pazienti sviluppa queste complicanze. Il precoce trattamento dietetico non protegge dallo sviluppo di malattia neurologica tardiva.
L'ipogonadismo ipergonadotropo e comune: si svilupppa nel 90% delle femmine affette da deficit di GALT, in alcuni studi. Si puo manifestare con puberta tardiva, amenorrea primaria o secondaria o oligomenorrea (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
La galattosemia classica e causata dal deficit di galattosio-1-fosfato uridiltrasferasi.
Dopo i primi studi contrastanti sulla sua collocazione cromosomica, il locus della GALT e stato correttamente assegnato al cromosoma 9 e localizzato nel braccio corto nella regione 9p13. Come avviene per altre comuni malattie genetiche (si pensi alla fibrosi cistica e alla fenilchetonuria, un piccolo numero di mutazioni e frequente, mentre la maggior parte e rara. Le mutazioni piu frequentemente descritte sono Q188R, K285N, S135L, e N314D. Q188R e la mutazione piu frequente nelle popolazioni europee. Una mutazione, la sostituzione di una Serina con una Leucina nel codone 135, designata S135L, e pressoche esclusiva delle popolazioni negre africane o afro-americane. Benche in alcune popolazioni due o tre mutazioni da sole rendano conto del 70-80% dei cromosomi mutati, l'identificazione di piu di 120 mutazioni del gene GALT suggerisce che una certa variabilita fenotipica sia legata, almeno in parte, ad eterogeneita allelica. La mutazione piu comune, la Q188R, e di solito associata con un quadro di fenotipo biochimico piu grave (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
La diagnosi di deficit di GALT puo essere fatta in seguito ai risultati dello screening neonatale o con gli esami svolti per diagnosticare la malattia clinicamente manifesta. La galattosemia classica dovrebbe essere sospettata in tutti i lattanti che presentano epatopatia, ittero, vomito ricorrente e scarsa crescita. La presentazione clinica precoce della galattosemia non ha caratteristiche specifiche e la malattia va sempre sospettata, soprattutto in quei paesi in cui non e inclusa nei programmi di screening nonatale.
In molte regioni del mondo lo screening e fornito come parte integrante dell'assistenza al neonato.
C'e evidenza che le complicanze a lungo termine associate alla galattosemia non possano essere prevenute o ridotte da una diagnosi precoce o dalla restrizione del galattosio dalla dieta.
Vari sono i metodi a disposizione per lo screening neonatale della galattosemia. Le evidenze disponibili suggeriscono che, sebbene lo screening possa fornire una diagnosi piu precoce e limitare la morbidita e la mortalita precoce, probabilmente non ha effetto sulle complicanze a lungo termine (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
I neonati a rischio di galattosemia, come i fratelli di pazienti noti, non dovrebbero ricevere ne latte materno ne di formula fino a che non sia stata esclusa la diagnosi di galattosemia.
I disturbi del metabolismo del galattosio sono particolarmente sensibili, dal punto di vista tecnico, alla diagnosi prenatale. Tuttavia, la diagnosi prenatale molto raramente viene richiesta per questo gruppo di disordini metabolici. La diagnosi prenatale del deficit di GALT e possibile adesso anche tramite analisi del DNA: la biopsia dei villi coriali (villocentesi) e un ottima e rapida fonte di DNA fetale (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
I neonati che presentano un sospetto di galattosemia su base clinica e quelli sintomatici sottoposti allo screening neonatale dovrebbero escludere il galattosio dalla dieta immediatamente: non e appropriato aspettare gli esiti dell'esame diagnostico. L'allattamento al seno e di formula dovrebbero essere percio interrotti. Molti bambini saranno seriamente compromessi al momento della diagnosi e richiederanno terapia di supporto. Vitamina K e plasma fresco congelato possono essere necessari per correggere i disturbi coagulativi.
L'eliminazione dalla dieta del galattosio rimane l'unica terapia efficace a lungo termine, nonostante la sua limitata utilita nel prevenire le complicanze a lungo termine. I pazienti dovrebbero continuare ad escludere il latte e i derivati del latte dalla dieta per tutta la vita, dal momento che una significativa introduzione di galattosio a qualsiasi eta, probabilmente, ha effetti tossici. Anche un certo numero di farmaci contiene galattosio: prima di prescriverli a pazienti con galattosemia bisogna verificarlo.
Il latte di formula a base di soia normalmente garantisce un adeguato apporto di calcio. Tuttavia, dopo l'anno di eta, la quantita di latte di soia introdotta diventa insufficiente a questo scopo. Diventa allora necessario sostituirlo con i latti di soia arricchiti di calcio o supplementare di calcio la dieta (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Kowluru-RA; Engerman-RL; Case-GL; Kern-TS
Retinal glutamate in diabetes and effect of antioxidants
NEUROCHEMISTRY-INTERNATIONAL. APR 2001; 38 (5) : 385-390
Robertson-A; Singh-RH; Guerrero-NV; Hundley-M; Elsas-LJ
Outcomes analysis of verbal dyspraxia in classic galactosemia
GENETICS-IN-MEDICINE. MAR-APR 2000; 2 (2) : 142-148
Viestenz-A; Gusek-Schneider-GC; Junemann-AGM; Shin-YS; Naumann-GOH Pediatric cataract due to heriditary UDP-galactose-4-epimerase deficiency - case report
KLINISCHE-MONATSBLATTER-FUR-AUGENHEILKUNDE. FEB 2001; 218 (2) : 121-124
Fugelseth-D; Guthenberg-C; Hagenfeldt-L; Liestol-K; Hallerud-M; Lindemann-R
Patent ductus venosus does not lead to alimentary galactosaemia in preterm infants
ACTA-PAEDIATRICA. FEB 2001; 90 (2) : 192-195
Berry-GT; Hunter-JV; Wang-ZY; Dreha-S; Mazur-A; Brooks-DG; Ning-C; Zimmerman-RA; Segal-S
In vivo evidence of brain galactitol accumulation in an infant with galactosemia and encephalopathy
JOURNAL-OF-PEDIATRICS. FEB 2001; 138 (2) : 260-262
Leslie-ND; Bai-S
Functional analysis of the mouse galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) promoter
MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. JAN 2001; 72 (1) : 31-38
Briones-P; Giros-M; Martinez-V
Second spontaneous pregnancy in a galactosaemic woman homozygous for the Q188R mutation
JOURNAL-OF-INHERITED-METABOLIC-DISEASE. FEB 2001; 24 (1) : 79-80
Tyfield-LA
Galactosaemia and allelic variation at the galactose-1-phosphate uridyltransferase gene: a complex relationship between genotype and phenotype
EUROPEAN-JOURNAL-OF-PEDIATRICS. DEC 2000; 159 Suppl. 3 : S204-S207
Ning-C; Fenn-PT; Blair-IA; Berry-GT; Segal-S
Apparent galactose appearance rate in human galactosemia based on plasma [C-13]Galactose isotopic enrichment
MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. AUG 2000; 70 (4) : 261-271
Christacos-NC; Marson-MJ; Wells-L; Riehman-K; Fridovich-Keil-JL
Subcellular localization of galactose-1-phosphate uridylyltransferase in the yeast Saccharomyces cerevisiae
MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. AUG 2000; 70 (4) : 272-280
Chakrabarti-S; Cukiernik-M; Mukherjee-S; Chen-SL
Therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in diabetes
EXPERT-OPINION-ON-INVESTIGATIONAL-DRUGS. DEC 2000; 9 (12) : 2873-2888
Ito-K; Mitome-M; Arakawa-H; Maeda-M
Simultaneous determination of galactose and galactose-1-phosphate in a dried-blood disc by semi-micro flow-injection analysis using an enzyme-immobilized column and its application to neonatal screening for galactosemia
BUNSEKI-KAGAKU. DEC 2000; 49 (12) : 953-959
Guerrero-NV; Singh-RH; Manatunga-A; Berry-GT; Steiner-RD; Elsas-LJ
Risk factors for premature ovarian failure in females with galactosemia
JOURNAL-OF-PEDIATRICS. DEC 2000; 137 (6) : 833-841
Bozkowa-K; Cabalska-B; Radomyska-B; Oltarzewski-M; Lenartowska-I
Evaluation of the usefulness for neonatal mass screening in light of 35 years personal experience
Med-Wieku-Rozwoj. 1999 Oct-Dec; 3(4): 529-59
Sakura-N; Mizoguchi-N; Ono-H; Yamaoka-H; Hamakawa-M
Congenital biliary atresia detected as a result of galactosemia screening by the Beutler method.
Clin-Chim-Acta. 2000 Aug; 298(1-2): 175-9
Crews-C; Wilkinson-KD; Wells-L; Perkins-C; Fridovich-Keil-JL
Functional consequence of substitutions at residue 171 in human galactose-1-phosphate uridylyltransferase.
J-Biol-Chem. 2000 Jul 28; 275(30): 22847-53
Horvath-A; Gyurus-P; Kis-A; Laszlo-A; Schuler-A; Kosztolanyi-G; Melegh-B
Distribution of Q188R and N314D mutations in the Hungarian galactosemic population.
Hum-Mutat. 2000 Jul; 16(1): 91
Kwon-C; Farrell-PM
The magnitude and challenge of false-positive newborn screening test results.
Arch-Pediatr-Adolesc-Med. 2000 Jul; 154(7): 714-8
Fujimoto-A; Okano-Y; Miyagi-T; Isshiki-G; Oura-T Quantitative Beutler test for newborn mass screening of galactosemia using a fluorometric microplate reader.
Clin-Chem. 2000 Jun; 46(6 Pt 1): 806-10
Thoden-JB; Wohlers-TM; Fridovich-Keil-JL; Holden-HM
Crystallographic evidence for Tyr 157 functioning as the active site base in human UDP-galactose 4-epimerase.
Biochemistry. 2000 May 16; 39(19): 5691-701
Lai-K; Elsas-LJ
Overexpression of human UDP-glucose pyrophosphorylase rescues galactose-1-phosphate uridyltransferase-deficient yeast.
Biochem-Biophys-Res-Commun. 2000 May 10; 271(2): 392-400
Dorea-JG
Magnesium in human milk.
J-Am-Coll-Nutr. 2000 Apr; 19(2): 210-9
Schadewaldt-P; Hammen-HW; Loganathan-K; Bodner-Leidecker-A; Wendel-U
Analysis of concentration and (13)C enrichment of D-galactose in human plasma.
Clin-Chem. 2000 May; 46(5): 612-9