Si tratta della forma giovanile delle ceroidolipofuscinosi neuronali, con esordio tra i 5 e i 10 anni, caratterizzata da rapida degenerazione cerebroretinica, perdita massiva di sostanza cerebrale, accumulo di lipofuscina nei neuroni e morte entro i 10-15 anni.
(Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).

Il sintomo principale della ceroidolipofuscinosi neuronale giovanile (JNCL) e il disturbo della visione, che compare di solito tra i 4 e i 7 anni, ma a volte anche piu tardi. Il ritardo mentale si sviluppa lentamente, e spesso viene notato per la prima volta a scuola. Alcuni pazienti, alcuni anni prima dei problemi visivi, presentano dei disturbi psicologici minori. La parlata compulsiva e i mormorii diventano evidenti nella prima meta della seconda decade di vita, e pochi anni dopo si sviluppa una grave disartria. La demenza spesso diventa profonda nelle fasi tardive della malattia. La disfunzione motoria e dovuta a disturbi extrapiramidali, piramidali (modesti) e cerebellari, e si manifesta con una sintomatologia di tipo parkinsoniano e con la perdita della deambulazione verso la fine del decorso della malattia. Entro 10 anni circa si possono sviluppare convulsioni di tipo generalizzato o parziale complesso, che possono anche non manifestarsi per niente.
Il fondo dell'occhio mostra degenerazione maculare, atrofia ottica e degenerazione retinica. Allo stadio finale, la macula non e piu chiaramente visibile.
L'EEG mostra un lento deterioramento non specifico. I potenziali visivi flash-evocati sono patologici al momento dei primi sintomi, e nella maggior parte dei pazienti si aboliscono durante la seconda decade di vita. Le alterazioni alla risonanza magnetica cerebrale sono evidenziabili dopo la prima decade di vita, e tra i 13 e i 30 anni il paziente non e piu in grado di camminare. L'eta alla morte varia tra i 13 e i 40 anni. E ovvio, quindi, che, nella pratica clinica, alcuni pazienti hanno un decorso molto lento, mentre altri evolvono piu rapidamente.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La neuropatologia classica della JNCL fu descritta all'inizio del secolo, e quella descrizione rimane valida anche oggi. L'aspetto macroscopico del cervello e quasi normale, ma di peso moderatamente, qualche volta gravemente, ridotto. Le ossa craniche sono leggermente ispessite, come riflesso dell'atrofia cerebrale. Tuttavia, i pazienti non sono microcefali. La corteccia cerebrale e ridotta, con una decolorazione giallo-brunastra, e la sostanza bianca e atrofica. La perdita di neuroni e osservabile in tutte le parti del cervello, ma la gravita della perdita varia di zona in zona, e in alcune aree si fa fatica ad evidenziarla. La perdita neuronale e associata con astrocitosi reattiva.
La manifestazione istologica piu caratteristica e una alterazione dei neuroni corticali nota come processo di Shaffer-Spielmeyer. I neuroni sono distesi da lipopigmento pericarionale granulare, e diventano tondeggianti, vagamente simili a quelli che si vedono nella malattia di Tay-Sachs e di Niemann-Pick. Il ballonamento, tuttavia, non arriva ai livelli che si vedono nelle sfingolipidosi. Nei neuroni corticali della corteccia anteriore, l'aggregazione di lipopigmento distende le parti prossimali dell'assone, mentre nelle cellule di Purkinje sono i processi dendritici ad essere distesi. Il ballonamento e l'arrotondamento dei neuroni e piu evidente nella corteccia anteriore e cerebellare. Benche la sostanza bianca sia relativamente ben conservata, con poca demielinizzazione, e presente pero gliosi.
L'accumulo di lipopigmento nelle cellule extraneuronali, nella malattia di Batten, e stato documentato 60 anni fa. Osservati al microscopio ottico, gli organi piu comunemente colpiti sono il miocardio, il fegato, la milza, la parete intestinale e i reni. Al microscopio elettronico, il numero di tipi cellulari che mostrano inclusioni di lipopigmento e molto piu vasto. Le manifestazioni extraneuronali di NCL, osservate per la prima volta nel 1948, erano molto importanti per la diagnosi differenziale dei diversi sottotipi di NCL, prima dell'avvento della microscopia elettronica. La JNCL e il solo sottotipo di NCL in cui si vedono linfociti periferici vacuolati, quali si trovano in molte altre malattie da accumulo lisosomiale.
Il progressivo deficit visivo ha stimolato lo studio della patologia oculare nella JNCL. La lesione primaria e la degenerazione del neuroepitelio retinico, mentre i rimanenti elementi neuronali della retina sono risparmiati per un lungo periodo. Nei casi avanzati, le cellule contenenti lipopigmento invadono tutti i foglietti della retina, e studi minuziosi mostrano una perdita quasi completa dei bastoncelli, dei coni e di entrambi i foglietti esterni nucleare e plessiforme. Le modificazioni piu serie coinvolgono la parte centrale della retina, mentre la periferia e parzialmente conservata. Il lipopigmento e abbondante nelle cellule dei gangli e negli astrociti gliotici.


Il lipopigmento che si accumula nella JNCL e molto simile al pigmento che si accumula nei tessuti normali con l'invecchiamento. La somiglianza delle caratteristiche di colorazione con quelle della lipofuscina e della ceroide, confermata da diversi autori, si applica a tutti i tipi e le varianti di NCL, con variazioni non significative. I lipopigmenti sono insolubili nei solventi polari e apolari, rendendo questo studio possibile nelle comuni sezioni in paraffina, dove possono essere colorati per una piu facile rilevazione usando il PAS, il nero Sudan B o la fucsina acida. Il materiale, sotto luce ultravioletta, puo anche mostrare una autofluorescenza gialla brillante. I granuli di lipopigmento hanno una intensa attivita fosfatasica acida, suggerendo una associazione con i lisosomi. Questa ipotesi e stata confermata da studi al microscopio elettronico e dall'identificazione del difetto molecolare.
Il materiale di accumulo e identificabile gia nel periodo prenatale, e i profili delle tipiche inclusioni sono stati descritti nel primo trimestre di gravidanza. Questi reperti suggeriscono che livelli abnormi di materiale di accumulo possono essere tollerati dalle cellule fino ad un certo grado. Le due domande fondamentali che rimangono senza risposta sono se la morte delle cellule sia causata direttamente dal materiale accumulato o da altre cause, e perche siano quelle neuronali le cellule piu affette, quando il materiale si accumula in molti tipi cellulari.
La componente principale del materiale di accumulo nelle inclusioni della JNCL e la subunita c del complesso mitocondriale ATP sintetasi. La subunita c e un essenziale componente di membrana del canale protonico di un grosso complesso oligomerico, l'ATP sintetasi, che genera ATP dalla fosforilazione ossidativa. La subunita c dall'ATP sintetasi mitocondriale si accumula anche in altri disordini lisosomiali, comprese le mucopolisaccaridosi I, II, e IIIA, la deficianza di solfatasi multipla, la mucolipidosi 1, la malattia di Niemann-Pick tipo A e C e le gangliosidosi Gm1 e Gm2. Tuttavia, in questi casi, si ha accumulo solo nei neuroni, mentre nelle NCL anche cellule esterne al sistema nervoso accumulano subunita c, suggerendo che l'accumulo di subunita c sia piu specifico per le NCL che per altri disordini lisosomiali.
Altri componenti minori del materiale accumulato sono due delle proteine attivatrici degli sfingolipidi o saposine.
Oltre al deposito di materiale di accumulo, sono state descritte nei tessuti dei pazienti con NCL o degli animali affetti molte altre alterazioni biochimiche. Sebbene il difetto genetico sia ora noto, la relazione tra il difetto genetico e i reperti biochimici rimane sconosciuta.


Come altre forme di NCL dell'infanzia, anche la JNCL si trasmette con modalita recessiva. Il locus per la CLN3 e stato assegnato al cromosoma 16p12 in 58 famiglie europee e canadesi. Il gene copre 15 kb di DNA genomico e contiene 15 esoni, formando un open reading frame di 1314 bp. Una mutazione principale, una delezione genomica di 1,02 kb, e stata trovata nell'85 percento degli alleli della malattia di Batten, in tutto il mondo. Sono state identificate piu di altre 20 mutazioni. La mutazione da 1,02 kb e particolarmente rappresentata nella popolazione finlandese, geneticamente isolata, con una frequenza di portatori stimata in 1 su 70. In questa popolazione, il 90 percento degli alleli di malattia portano questa mutazione.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il riconoscimento diagnostico inequivocabile della JNCL si basa sull'esame al microscopio elettronico, che permette l'identificazione delle varie forme di lipopigmento. Il segno caratteristico della JNCL classica sono i numerosi vacuoli linfocitici con inclusioni ad impronta digitale. Gli studi dimostrano che il numero di linfociti vacuolati (ma non necessariamente l'abbondanza di lipopigmento o il quadro ad impronta digitale) puo aumentare con la durata della malattia. In aggiunta ai linfociti circolanti, la cute (e la congiuntiva in seconda battuta) e il tessuto di scelta per la ricerca delle evidenze ultrastrutturali di NCL, perche quasi ogni tipo di cellula dermica puo essere coinvolta. Comunque, una biopsia cutanea non dovrebbe essere limitata all'epidermide, perche le sue cellule contengono relativamente pochi lipopigmenti specifici per la NCL. Altri tessuti accessibili per una biopsia sono il retto, il midollo osseo, le tonsille, il fegato e il sedimento urinario.
Una opzione e la diagnosi basata sul DNA, visto che la delezione di 1,02 kb e responsabile, nella malattia di Batten, dell'81 percento dei cromosomi affetti.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Come nelle altre forme di NCL, non esiste una terapia efficace per la JNCL, e il trattamento e largamente di supporto, compresi gli anticonvulsivanti per il controllo delle convulsioni. In alcuni casi, e stato tentata una combinazione di antiossidanti (vitamina E e selenite sodica), con modesti benefici. Gli acidi grassi poliinsatutri annullano l'accumulo lisosomiale e di subunita c nei linfoblasti in coltura di pazienti con JNCL ed offrono il razionale per una supplementazione dietetica di acidi grassi poliinsaturi in questi pazienti. I risultati di un trial corrente non controllato sono ancora troppo preliminari per permettere conclusioni in questo senso.
In alcuni pazienti con JNCL e stato eseguito trapianto sperimentale di midollo osseo. Sfortunatamente, questa terapia, che aveva lo scopo di rimpiazzare l'enzima lisosomiale deficitario in virtu della sua secrezione dalle cellule midollari del donatore, non puo dare benefici perche la proteina CLN3 e una proteina intrinseca di membrana, e non viene secreta dalle cellule.
Lo sviluppo di una terapia specifica applicabile alle NCL e in fase iniziale, in parte perche non tutti i geni NCL sono stati identificati, e perche il ruolo biologico dei geni scoperti non e ancora del tutto chiarito. Inoltre, il trattamento del sistema nervoso centrale e particolarmente problematico. I modelli animali avranno una grande importanza per testare e perfezionare terapie nuove e sperimentali.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

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