Gruppo di malattie caratterizzate da eredita autosomica recessiva ed accumulo di sfingomielina nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. Sono divise in 5 sottotipi : A-B-C-D-E. Il tipo A (forma classica infantile) e causato da un deficit di sfingomielina fosfodiesterasi e si manifesta all'eta di 6-12 mesi con epatosplenomegalia progressiva e deterioramento neurologico. Il tipo B (forma non-neuronopatica) si manifesta durante l'infanzia con epatosplenomegalia ed infiltrati polmonari. Il tipo C (forma neuronopatica cronica) e dovuto ad un deficit del trasporto intracellulare di colesterolo ed e a sua volta suddiviso nelle seguenti forme: infantile grave, infantile ad insorgenza tardiva, giovanile e forma epatitica neonatale. Il tipo D (variante Nuova Scozia) e simile dal punto di vista fenotipico al tipo C. Il tipo E rappresenta una forma adulta non neuronopatica. (From Menkes, Textbook of Child Neurology, 5th ed, pp101-4)-Medline Thesaurus
Fenotipo del tipo A
La presentazione clinica ed il decorso della malattia sono relativamente uniformi. La gravidanza, il travaglio, ed il parto sono regolari ed i neonati affetti risultano normali alla nascita. Talvolta il periodo neonatale puo essere complicato da ittero prolungato. Caratteristicamente, nei primi mesi di vita, o meno frequentemente verso i 4-6 mesi, l'addome diventa globoso ed e apprezzabile epatosplenomegalia all'esame obiettivo. Puo essere anche presente una lieve linfoadenopatia. L'esame del midollo osseo evidenzia la presenza delle tipiche cellule schiumose di 'Niemann-Pick'. Piu tardi, durante il decorso della malattia, possono manifestarsi una lieve anemia microcitica, che puo rispondere al trattamento con supplementi di ferro, ed una riduzione della conta piastrinica. Segni neurologici precoci comprendono ipotonia e debolezza muscolare, che si manifesta con difficolta di alimentazione. Sono complicazioni frequenti episodi ripetuti di vomito e stipsi cronica. A causa delle difficolta di alimentazione e della splenomegalia, i neonati affetti presentano un deficit di crescita staturale e ponderale. La funzionalita cardiaca e normale. La maggior parte dei neonati con malattia di Niemann-Pick tipo A hanno difficolta respiratorie minime durante il primo anno di vita, con l'eccezione di episodi ripetuti di bronchite e polmoniti intercorrenti o ab ingestis. Comunque, le radiografie del torace evidenziano un'infiltrazione alveolare che si evidenzia come aspetto uniforme, diffusamente reticolare o finemente nodulare nei polmoni. Verso i 6 mesi di eta il ritardo psicomotorio diventa evidente. Mano a mano che il neonato diventa piu debole ed ipotonico, si nota una regressione per quanto riguarda le tappe di sviluppo acquisite ( ad es. il bambino non e piu in grado di stare seduto). L'esame degli occhi condotto durante il primo o il secondo anno di vita, evidenzia una macchia rosso ciliegia sulla macula in circa il 50 % dei bambini malati. Talvolta si osservano macchie grigie, dall'aspetto granulare. L'elettroretinogramma e alterato; comunque la compromissione visiva e rara. I riflessi tendinei profondi sono ridotti od assenti; la pressione del liquor cerebrospinale e l'elettroencefalogramma sono generalmente normali. Con l'aumentare dell'eta la perdita delle funzioni motorie ed il deterioramento intellettivo diventano progressivamente invalidanti. Inoltre, i soggetti colpiti presentano grave deperimento con addome prominente ed estremita sottili. In seguito, si manifestano spasticita e rigidita ed i bambini colpiti sperimentano una completa perdita di contatto con l'ambiente che li circonda. Le crisi epilettiche sono rare. L'iperacusia e la macrocefalia, caratteristiche della malattia di Tay-Sachs, non compaiono. La cute dei pazienti di tipo A puo avere un colorito ocra o giallastro. In alcuni pazienti possono anche essere osservati xantomi, spesso localizzati al volto o agli arti superiori. L'interessamento delle ossa e minimo, considerando la massiva infiltrazione di cellule di Niemann-Pick nel midollo. La forma a fiasco (deformita di Erlenmeyer) delle ossa lunghe, tipica della malattia di Gaucher e dovuta all'espansione della cavita midollare, si osserva raramente. L'osteoporosi e frequente, probabilmente dovuta all'infiltrazione ed alla scarsa nutrizione. L'eta ossea, i livelli di calcio e di fosforo, sono normali.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Fenotipo del tipo B
Rispetto al fenotipo A, la presentazione clinica ed il decorso della malattia in questi pazienti e piu variabile. Nella maggior parte dei casi la diagnosi avviene nella prima infanzia o durante l'adolescenza, quando l'aumento di volume del fegato e/o della milza viene rilevato durante una visita di routine. Al momento della diagnosi i pazienti presentano un interessamento polmonare modesto, generalmente evidenziato come un'infiltrazione reticolare diffusa o finemente nodulare alla radiografia del torace. Nella maggior parte dei pazienti, l'epatosplenomegalia e particolarmente evidente durante l'infanzia, ma con la crescita staturale, la prominenza dell'addome diventa meno pronunciata. Nei pazienti affetti da forme di malattia meno grave, la splenomegalia puo non venire notata fino all'eta adulta e le manifestazioni di malattia possono essere minime. Nella maggior parte dei pazienti la ridotta diffusione polmonare, dovuta all'infiltrazione alveolare, si manifesta durante l'infanzia e si aggrava con l'eta. Questi pazienti hanno bassi valori di P02 e dispnea da sforzo. Possono verificarsi broncopolmoniti fatali ed e possibile l'insorgenza di cuore polmonare. Pazienti con forme gravi di malattia possono avere anche un interessamento del fegato determinante cirrosi, ipertensione portale, ascite. Una pancitopenia clinicamente rilevante, dovuta ad ipersplenismo secondario, puo richiedere la splenectomia parziale o totale, ma e un'evenienza rara. In generale i pazienti non hanno un interessamento neurologico. Alcuni hanno comunque una macchia rosso-ciliegia sulla macula o una pigmentazione grigia attorno alla fovea; tali pazienti hanno un'intelligenza normale e pochi o nessun rilievo neurologico (A. Crocker, comunicazione personale). Sono stati descritti vari casi di pazienti con atassia cerebellare.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipo C
E una malattia caratterizzata da manifestazioni variabili, che puo presentarsi in qualsiasi momento, dalla vita intrauterina all'eta adulta. Le manifestazioni possono essere soprattutto epatiche, neurologiche, psichiatriche.
Il paziente generalmente nasce al termine di una gravidanza normale; circa la meta di questi bambini puo avere ittero neonatale transitorio. Nonostante lo sviluppo nella prima infanzia sia di solito normale, il bambino puo essere considerato maleducato all'asilo o a scuola. Possono passare anche molti anni prima che emerga che il bambino stia lentamente diventando demente. Nel frattempo il bambino cade frequentemente ed e considerato maldestro, prima che compaia atassia e sia riconosciuta. Si possono anche notare ammiccamento degli occhi o movimenti di spinta della testa nel tentativo di guardare verso l'alto. La cataplessia gelastica puo comparire in questo momento, con manifestazioni subdole, come il ciondolamento della testa, o drammatiche, come il collasso atonico con conseguenti lesioni. La disartria, la disfagia e la scialorrea contribuiscono a determinare i problemi di apprendimento attraverso le difficolta di comunicazione e l'esposizione del bambino al ridicolo. La distonia anzitutto si manifesta con l'assunzione di una particolare posizione delle mani o dei piedi durante la camminata o la corsa e progressivamente diventa generalizzata. Crisi epilettiche parziali, generalizzate o miste possono iniziare durante l'infanzia o piu tardi. L'aumento di volume del fegato o della milza e spesso scoperto per la prima volta durante la prima infanzia e di solito regredisce col tempo. In almeno il 10% dei pazienti, l'epatosplenomegalia non e mai riconosciuta.
Il bambino e affetto da disabilita fisica ed intellettiva ingravescente durante la tarda infanzia e l'adolescenza, infine diventa costretto sulla sedia ed incapace di proseguire gli studi. I disturbi psichici, incluse le psicosi, possono manifestarsi in coincidenza con l'inizio delle puberta. La disfagia grave compromette la nutrizione e le vie respiratorie superiori risultano particolarmente vulnerabili. In molti casi la spasticita, la rigidita od entrambe impongono la necessita di assistenza infermieristica. La morte per complicanze polmonari sopraggiunge nell'adolescenza o nella prima eta adulta. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipo A e B Si veda: Sintomi
Tipo C
La presentazione clinica classica riguarda il 50-60% dei casi di malattia di Niemann-Pick tipo C. Sono state descritte numerose altre possibili modalita di presentazione. Circa la meta dei pazienti presenta ittero colestatico alla nascita, generalmente autolimitantesi; in circa il 10% dei casi si verifica un'insufficienza epatica terminale senza sintomatologia neurologica. L'ittero neonatale senza evidente malattia epatica puo preannunciare un decorso clinico piu aggressivo, con segni neurologici manifestantisi nei primi 4 anni di vita. In rari casi la disfunzione neurologica non si manifesta fino all'adolescenza. Alcuni bambini presentano ipotonia e sviluppo motorio ritardato prima dei 2 anni di eta. Questi bambini presentano epatosplenomegalia, di solito non imparano a camminare, sviluppano tremore intenzionale, spasticita generalizzata e muoiono tra i 3 e i 5 anni. Non si osserva paralisi sopranucleare dello sguardo. Tale fenotipo e piu frequente nei pazienti dell'Europa del Sud, del Medio Oriente e del Nordafrica, che in quelli degli Stati Uniti. Altre manifestazioni di malattia nell'infanzia comprendono visceromegalia, rilevata nel corso di una malattia intercorrente, cataplessia con o senza narcolessia o una sindrome rigido-acinetica. Esiste una notevole sovrapposizione tra queste modalita di insorgenza della malattia. L'esordio insidioso e la progressione lenta caratterizzano invece i casi ad insorgenza tardiva. Disturbi psichici e cognitivi prevalgono su altri rilievi clinici.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipi A e B
I tipi A e B della malattia di Niemann-Pick sono dovuti ad un deficit di attivita di sfingomielinasi, un enzima lisosomiale codificato da un gene localizzato sul cromosoma 11(11p15.1'p15.4). Il difetto enzimatico determina un accumulo patologico di sfingomielina, un ceramide fosfolipide, e di altri lipidi nel sistema monocitico-macrofagico, la sede principale della patologia. La deposizione progressiva di sfingomielina nel sistema nervoso centrale determina il decorso neurodegenerativo osservato nel tipo A e le manifestazioni sistemiche del tipo B, compreso l'interessamento polmonare progressivo in alcuni pazienti. Sia il tipo A che il tipo B sono malattie ereditate con modalita autosomico recessiva. L'ibridazione di cellule somatiche e studi di genetica molecolare dimostrano che entrambe le forme dipendono da mutazioni alleliche nell'ambito del gene della sfingomielinasi acida (ASM). Il tipo B ha diffusione panetnica, mentre il tipo A ha una maggiore incidenza tra gli Ebrei Ashkenazi; in questa popolazione la frequenza stimata di portatori della forma A e di 1:80. Il gene ASM nell'uomo e stato mappato a livello della regione cromosomica p15.1-p15.4. Fino ad ora sono note 18 mutazioni.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipi C e D
La malattia di Niemann-Pick tipo C e distinta dal punto di vista clinico, biochimico e molecolare dalle sfingolipidosi primitive (malattia di Niemann-Pick tipo A e B), con le quali e stata tradizionalmente raggruppata. Il tipo D e una variante allelica del tipo C. La diffusione del tipo C e panetnica. Casi isolati sono stati descritti in Nuova Scozia (un tempo malattia di Niemann-Pick tipo D) e nel sud del Colorado. Studi di complementazione hanno dimostrato l'esistenza di due gruppi distinti. In circa il 95% dei pazienti il legame e con la regione cromosomica 18q11 e quindi con il gene NPC1; i restanti pazienti si pensa abbiano mutazioni in un secondo gene, denominato provvisoriamente chiamato NPC2. La malattia di Niemann-Pick tipo C ha una prevalenza stimata di 1 su 150000; per questo rappresenta un fenotipo piu comune rispetto al tipo A e al tipo B messi assieme.
Nella maggior parte dei casi il difetto molecolare primitivo risiede in NPC1. Il colesterolo non esterificato, la sfingomielina, i fosfolipidi e i glicolipidi sono accumulati in eccesso nel fegato e nella milza. I glicolipidi sono aumentati nel cervello, il principale organo bersaglio della malattia.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipi A e B
Diagnosi clinica
I pazienti di tipo A presentano epatosplenomegalia, problemi di alimentazione e difficolta di crescita nella prima infanzia. L'organomegalia e evidenziabile nei primi mesi di vita. L'interessamento neurologico puo essere notato fra i 3 ed i 6 mesi di vita. Ritardi e/o perdita delle normali tappe evolutive dovrebbero indurre il medico a prendere in considerazione la malattia di Niemann-Pick nella diagnosi differenziale. Circa il 50% dei pazienti tipo A ha macchie di colore rosso-ciliegia sulla macula.
Nei pazienti tipo B, la splenomegalia e generalmente la prima manifestazione evidente di malattia. L'aumento di volume della milza si nota nella prima infanzia; comunque, nelle forme molto lievi, esso puo essere minimo e non essere notato fino all'adolescenza o all'eta adulta. La presenza delle tipiche cellule di Niemann-Pick negli aspirati midollari conferma la diagnosi di malattia tipo B. Comunque anche i pazienti con malattia tipo C e D hanno una massiva infiltrazione midollare di cellule di Niemann-Pick e pertanto tutti i casi sospetti dovrebbero essere valutati enzimaticamente per la conferma della diagnosi clinica. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi enzimatica
I tipi A e B di malattia sono prontamente diagnosticati per la presenza di attivita marcatamente ridotta di sfingomielinasi nei leucociti periferici, nei fibroblasti in coltura e/o nei linfoblasti. Al contrario, i pazienti tipo C e D hanno attivita lievemente ridotte di sfingomielinasi, mentre i pazienti con malattia di Gaucher o altre malattie da accumulo lisosomiale che si presentano con epatosplenomegalia e/o interessamento neurologico hanno livelli di attivita enzimatica normali o quasi normali. Molti substrati radioattivi, fluorescenti e colorimetrici sono stati usati per misurare l'attivita di sfingomielinasi; in generale, l'attivita enzimatica in vitro in leucociti periferici isolati o in fibroblasti in coltura o linfoblasti provenienti da pazienti tipo A e B varia da meno dell'1% ad un massimo di circa il 10% dell'attivita normale. I pazienti tipo B possono avere livelli leggermente superiori di attivita enzimatica residua rispetto ai pazienti tipo A, ma questo non e un mezzo attendibile per predire la gravita del fenotipo. Oltre ai test in vitro, sono stati messi a punto vari metodi per la determinazione dell'attivita enzimatica in situ. In generale i livelli di attivita enzimatica residua determinati con questi test sono simili a quelli ottenuti con i test in vitro.
Anche se sono stati riportati casi in cui e avvenuta con successo l'identificazione dei portatori della malattia sulla base di tali test, molti studiosi hanno evidenziato come la ricerca degli eterozigoti con saggi di determinazione in vitro od in situ dell'attivita enzimatica sia problematica. La difficolta principale e rappresentata dalla sovrapposizione significativa tra valori bassi normali e valori elevati di eterozigoti nei leucociti periferici e in cellule in coltura.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi molecolare
La ricerca degli eterozigoti non e realizzabile con metodi enzimatici e richiede l'utilizzo di studi molecolari.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipo C
Una precisa diagnosi di malattia di Niemann-Pick tipo C richiede il riconoscimento dei vari possibili fenotipi clinici, il restringimento della diagnosi differenziale ricorrendo a test supplementari e la conferma definitiva con test biochimici. Le manifestazioni note della malattia di Niemann-Pick tipo C sono variabili; la diagnosi differenziale e ampia. Gli studi di imaging e neurofisiologici non sono specifici. Sono state descritte molti possibili riscontri patologici. Cellule schiumose ed istiociti blu sono stati evidenziati in molti tessuti, ma non sono specifici. La diagnosi non dovrebbe piu basarsi solamente su rilievi istopatologici o sul riscontro di lipidi nei tessuti. La scoperta di un alterato meccanismo di processazione del colesterolo-LDL ha rappresentato la base per la messa a punto di specifici test biochimici. I test sono generalmente effettuati su fibroblasti in coltura, ma sono stati usati anche i linfociti. Fino ad ora, la diagnosi e ottenuta nel modo migliore attraverso la dimostrazione contemporanea di (a) accumulo intralisosomiale di colesterolo non esterificato, come dimostrato dall'immagine di una caratteristica fluorescenza perinucleare dopo l'utilizzo di un medium arricchito di LDL e l'incubazione con filipina; (b) omeostasi intracellulare del colesterolo anomala, definita come una compromissione dell'esterificazione del colesterolo LDL indotta. Il test con filipina e piu sensibile rispetto ai test di esterificazione del colesterolo nel rilevare i pazienti con varianti fenotipiche. Nel complesso, non e stata osservata nessuna stretta correlazione fra la gravita delle alterazioni dell'omeostasi intracellulare del colesterolo ed il fenotipo clinico, soprattutto nelle forme ad esordio infantile e giovanile.
Con le attuali metodiche, la diagnosi molecolare diretta non e semplice e puo essere fuorviante, a meno che non sia effettuata in popolazioni selezionate. Comunque, l'identificazione della/e mutazione/i nei casi certi e importante per la consulenza genetica nelle famiglie dei soggetti studiati.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipo A
La diagnosi prenatale puo essere realizzata attraverso la misurazione dell'attivita di sfingomielinasi in cellule amniotiche in coltura o in villi coriali. Nonostante la misurazione del turnover sfingomielinico nelle cellule amniotiche in coltura sia stata utilizzata per diagnosticare il tipo A di malattia, la determinazione dell'attivita enzimatica residua rappresenta un test piu diretto ed affidabile. Nelle famiglie in cui viene identificata una specifica mutazione, l'analisi molecolare delle cellule fetali puo portare alla diagnosi specifica o servire da test di conferma. L'analisi di tessuti provenienti da feti affetti giunti al secondo trimestre ha dimostrato aumenti dei livelli di sfingomielina da cinque a dieci volte superiori alla norma nel fegato e nella milza. Nei tessuti dei feti affetti e stato inoltre evidenziato un aumento di bis(mono-acilglicero)fosfato.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipo C
La scoperta delle mutazioni rendera possibile la diagnosi prenatale in quelle famiglie chiamate 'varianti', nelle quali i test biochimici non risultano attendibili. In altre famiglie, sara possibile la diagnosi prenatale utilizzando i villi coriali, avendo quindi una risposta un mese prima rispetto ai metodi biochimici tradizionali. Le analisi delle mutazioni permetteranno anche l'identificazione degli etrozigoti nelle famiglie dei soggetti studiati.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipi A e B
Attualmente non e disponibile alcun trattamento specifico per la malattia di Niemann-Pick tipo A e B. Il trapianto di fegato ortotopico in un bambino affetto da malattia tipo A ed il trapianto di cellule amniotiche in molti pazienti con malattia tipo B sono stati portati a termine senza o con poco successo. Il trapianto di midollo osseo e stato effettuato in pazienti tipo A senza evidenza di miglioramento neurologico. Comunque il trapianto di midollo osseo in un paziente tipo B ha determinato una riduzione del volume della milza e del fegato, del contenuto di sfingomielina nel fegato, del numero di cellule di Niemann-Pick nel midollo e dell'infiltrazione polmonare. Recentemente studi sul trapianto di midollo osseo sono stati condotti nei modelli animali murini della malattia di Niemann-Pick. Tali studi evidenziano che il trapianto di midollo osseo puo avere un effetto positivo sul decorso clinico di pazienti tipo B affetti da forme gravi di malattia, se realizzato precocemente. Comunque, come in altre malattie genetiche, il trapianto di midollo osseo non rappresenta una valida opzione terapeutica per la scarsita di donatori istocompatibili, eterozigoti o normali. Pertanto, devono essere studiati approcci terapeutici alternativi.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Prospettive future
Il cDNA di sfingomielinasi e stato utilizzato per aumentare l'espressione della forma attiva dell'enzima nelle cellule ovariche di cavie cinesi, ottenendo una proteina ricombinante, utile per valutare in futuro la sostituzione dell'enzima nella malattia di Niemann-Pick di tipo B. Anche il trasferimento genico retrovirus-mediato corregge il difetto metabolico in fibroblasti in coltura ed in cellule staminali emopoietiche provenienti da pazienti con malattia di Niemann-Pick.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Tipo C
Non esiste un trattamento specifico per la malattia di Niemann-Pick tipo C. Tentativi di terapie sostitutive non specifiche attraverso il trapianto di tessuti hanno avuto risultati deludenti. Sono state formulate strategie terapeutiche per ridurre l'accumulo intracellulare di colesterolo sulla base dell'ipotesi che il colesterolo rappresenti un metabolita dannoso nella malattia. Si e osservato che combinazioni di sostanze che diminuiscono i livelli di colesterolo riducono i depositi epatici di colesterolo non esterificato, ma non c'e evidenza che il decorso clinico migliori. Farmaci riducenti i livelli di colesterolo potrebbero non essere efficaci sulla sintomatologia neurologica sia perche il colesterolo non rappresenta un metabolita dannoso per il cervello o, in alternativa, perche le sostanze impiegate non superano la barriera ematocerebrale.
A parte la disponibilita di trattamenti specifici, puo essere offerto un valido sostegno ai pazienti e ai loro familiari attraverso la gestione dei sintomi. In alcuni pazienti la distonia ed i tremori rispondono ai farmaci anticolinergici e le crisi epilettiche possono essere controllate o ridotte nella loro frequenza utilizzando antiepilettici, almeno nella fase iniziale della malattia. Non sono tuttavia disponibili studi controllati sull'efficacia di tali trattamenti. La protriptilina, la clomipramina e modanifil sono efficaci nel controllare la cataplessia e nella gestione dei disturbi del sonno che accompagnano la malattia. Fisioterapisti, logopedisti e terapisti occupazionali dovrebbero tutti essere coinvolti nella cura di questi pazienti.
L'identificazione del gene NPC1 e della proteina da esso codificata dovrebbero aprire la strada a nuove strategie terapeutiche.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
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JOURNAL-OF-NEUROPATHOLOGY-AND-EXPERIMENTAL-NEUROLOGY. NOV 2000; 59 (11) : 1002-1010
Simons-K; Gruenberg-J
Jamming the endosomal system: lipid rafts and lysosomal storage diseases
TRENDS-IN-CELL-BIOLOGY. NOV 2000; 10 (11) : 459-462
Miranda-SRP; Erlich-S; Friedrich-VL; Gatt-S; Schuchman-EH
Hematopoietic stem cell gene therapy leads to marked visceral organ improvements and a delayed onset of neurological abnormalities in the acid sphingomyelinase deficient mouse model of Niemann-Pick disease
GENE-THERAPY. OCT 2000; 7 (20) : 1768-1776
Schmuth-M; Man-MQ; Weber-F; Gao-WN; Feingold-KR; Fritsch-P; Elias-PM; Holleran-WM
Permeability barrier disorder in Niemann-Pick disease: Sphingomyelin-ceramide processing required for normal barrier homeostasis
JOURNAL-OF-INVESTIGATIVE-DERMATOLOGY. SEP 2000; 115 (3) : 459-466
Ioannou-YA
The structure and function of the Niemann-Pick C1 protein
MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. SEP-OCT 2000; 71 (1-2) : 175-181
Nakajima-T; Iwaki-K; Hamakubo-T; Kodama-T; Emi-M
Genomic structure of the gene encoding human 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase: comparison of exon/intron organization of sterol-sensing domains among four related genes
JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. 2000; 45 (5) : 284-289
Miranda-SRP; He-XX; Simonaro-CM; Gatt-S; Dagan-A; Desnick-RJ; Schuchman-EH
Infusion of recombinant human acid sphingomyelinase into Niemann-Pick disease mice leads to visceral, but not neurological, correction of the pathophysiology
FASEB-JOURNAL. OCT 2000; 14 (13) : 1988-1995
Yamamoto-T; Ninomiya-H; Matsumoto-M; Ohta-Y; Nanba-E; Tsutsumi-Y; Yamakawa-K; Millat-G; Vanier-MT; Pentchev-PG; Ohno-K
Genotype-phenotype relationship of Niemann-Pick disease type C: a possible correlation between clinical onset and levels of NPC1 protein in isolated skin fibroblasts
JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. SEP 2000; 37 (9) : 707-711
Watari-H; Blanchette-Mackie-EJ; Dwyer-NK; Watari-M; Burd-CG; Patel-S; Pentchev-PG; Strauss-JF
Determinants of NPC1 expression and action: Key promoter regions, posttranscriptional control, and the importance of a "cysteine-rich" loop
EXPERIMENTAL-CELL-RESEARCH. AUG 25 2000; 259 (1) : 247-256
Hsu-SJ; Erickson-RP; Zhang-JS; Garver-WS; Heidenreich-RA
Fine linkage and physical mapping suggests cross-over suppression with a retroposon insertion at the npc1 mutation
MAMMALIAN-GENOME. SEP 2000; 11 (9) : 774-778
Incardona-JP; Gaffield-W; Lange-Y; Cooney-A; Pentchev-PG; Liu-S; Watson-JA; Kapur-RP; Roelink-H
Cyclopamine inhibition of sonic hedgehog signal transduction is not mediated through effects on cholesterol transport
DEVELOPMENTAL-BIOLOGY. AUG 15 2000; 224 (2) : 440-452
Sym-M; Basson-M; Johnson-C
A model for Niemann-Pick type C disease in the nematode Caenorhabditis elegans
CURRENT-BIOLOGY. MAY 4 2000; 10 (9) : 527-530
Christomanou-H; Vanier-MT; Santambrogio-P; Arosio-P; Kleijer-WJ; Harzer-K
Deficient ferritin immunoreactivity in tissues from Niemann-Pick type C patients: Extension of findings to fetal tissues, H and L ferritin isoforms, but also one case of the rare Niemann-Pick C2 complementation group
MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. JUL 2000; 70 (3) : 196-202
Prasad-A; Fischer-WA; Maue-RA; Henderson-LP
Regional and developmental expression of the Npc1 mRNA in the mouse brain
JOURNAL-OF-NEUROCHEMISTRY. SEP 2000; 75 (3) : 1250-1257
Xie-CL; Turley-SD; Dietschy-JM
Centripetal cholesterol flow from the extrahepatic organs through the liver is normal in mice with mutated Niemann-Pick type C protein (NPC1)
JOURNAL-OF-LIPID-RESEARCH. AUG 2000; 41 (8) : 1278-1289
Marathe-S; Miranda-SRP; Devlin-C; Johns-A; Kuriakose-G; Williams-KJ; Schuchman-EH; Tabas-I
Creation of a mouse model for non-neurological (type B) Niemann-Pick disease by stable, low level expression of lysosomal sphingomyelinase in the absence of secretory sphingomyelinase: relationship between brain intra-lysosomal enzyme activity and central nervous system function
HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. AUG 12 2000; 9 (13) : 1967-1976
Davies-JP; Ioannou-YA
Topological analysis of Niemann-Pick C1 protein reveals that the membrane orientation of the putative sterol-sensing domain is identical to those of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase and sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein
JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. AUG 11 2000; 275 (32) : 24367-24374
Stangl-MJ; Beuers-U; Schauer-R; Lang-T; Gerbes-A; Briegel-J; Da-Silva-L; Schildberg-FW; Rau-HG
Allogenic liver transplantation - a form of "gene therapy" in metabolic diseases. Munich results and review
CHIRURG-. JUL 2000; 71 (7) : 808-819
Henderson-LP; Lin-L; Prasad-A; Paul-CA; Chang-TY; Maue-RA
Embryonic striatal neurons from Niemann-Pick type C mice exhibit defects in cholesterol metabolism and neurotrophin responsiveness
JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. JUN 30 2000; 275 (26) : 20179-20187
Liscum-L
Niemann-Pick type C mutations cause lipid traffic jam
TRAFFIC-. MAR 2000; 1 (3) : 218-225
Stephan-DA; Chen-YD; Jiang-Y; Malechek-L; Gu-JZ; Robbins-CM; Bittner-ML; Morris-JA; Carstea-E; Meltzer-PS; Adler-K; Garlick-R; Trent-JM; Ashlock-MA
Positional cloning utilizing genomic DNA microarrays: The Niemann-Pick type C gene as a model system
MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. MAY 2000; 70 (1) : 10-18
Xie-C; Turley-SD; Dietschy-JM
Centripetal cholesterol flow from the extrahepatic organs through the liver is normal in mice with mutated Niemann-Pick type C protein (NPC1).
J-Lipid-Res. 2000 Aug; 41(8): 1278-89
Marathe-S; Miranda-SR; Devlin-C; Johns-A; Kuriakose-G; Williams-KJ; Schuchman-EH; Tabas-I
Creation of a mouse model for non-neurological (type B) Niemann-Pick disease by stable, low level expression of lysosomal sphingomyelinase in the absence of secretory sphingomyelinase: relationship between brain intra-lysosomal enzyme activity and central nervous system function.
Hum-Mol-Genet. 2000 Aug 12; 9(13): 1967-76
Schmuth-M; Man-MQ; Weber-F; Gao-W; Feingold-KR; Fritsch-P; Elias-PM; Holleran-WM
Permeability barrier disorder in Niemann-Pick disease: sphingomyelin-ceramide processing required for normal barrier homeostasis.
J-Invest-Dermatol. 2000 Sep; 115(3): 459-66
Schuchman-EH
Hematopoietic stem cell gene therapy for Niemann-Pick disease and other lysosomal storage diseases.
Chem-Phys-Lipids. 1999 Nov; 102(1-2): 179-88
Hsu-SJ; Erickson-RP; Zhang-J; Garver-WS; Heidenreich-RA
Fine linkage and physical mapping suggests cross-over suppression with a retroposon insertion at the npc1 mutation.
Mamm-Genome. 2000 Sep; 11(9): 774-8
Incardona-JP; Gaffield-W; Lange-Y; Cooney-A; Pentchev-PG; Liu-S; Watson-JA; Kapur-RP; Roelink-H
Cyclopamine inhibition of Sonic hedgehog signal transduction is not mediated through effects on cholesterol transport.
Dev-Biol. 2000 Aug 15; 224(2): 440-52
Watari-H; Blanchette-Mackie-EJ; Dwyer-NK; Watari-M; Burd-CG; Patel-S; Pentchev-PG; Strauss-JF-3rd
Determinants of NPC1 expression and action: key promoter regions, posttranscriptional control, and the importance of a "cysteine-rich" loop.
Exp-Cell-Res. 2000 Aug 25; 259(1): 247-56
Prasad-A; Fischer-WA; Maue-RA; Henderson-LP
Regional and developmental expression of the Npc1 mRNA in the mouse brain.
J-Neurochem. 2000 Sep; 75(3): 1250-7
Davies-JP; Ioannou-YA
Topological analysis of Niemann-Pick C1 protein reveals that the membrane orientation of the putative sterol-sensing domain is identical to those of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase and sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein.
J-Biol-Chem. 2000 Aug 11; 275(32): 24367-74
Christomanou-H; Vanier-MT; Santambrogio-P; Arosio-P; Kleijer-WJ; Harzer-K
Deficient ferritin immunoreactivity in tissues from niemann-pick type C patients: extension of findings to fetal tissues, H and L ferritin isoforms, but also one case of the rare Niemann-Pick C2 complementation group.
Mol-Genet-Metab. 2000 Jul; 70(3): 196-202
Ong-WY; Hu-CY; Soh-YP; Lim-TM; Pentchev-PG; Patel-SC
Neuronal localization of sterol regulatory element binding protein-1 in the rodent and primate brain: a light and electron microscopic immunocytochemical study.
Neuroscience. 2000; 97(1): 143-53