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DIFETTI DA ACCUMULO DI LIPIDI
Codice esenzione : RCG080

MALATTIA DI SCHINDLER fa riferimento a DIFETTI DA ACCUMULO DI LIPIDI


Gruppo di disturbi ereditari del metabolismo caratterizzati da un eccessivo accumulo intralisosomiale di glicosfingolipidi e fosfosfingolipidi nel sistema nervoso centrale e, in misura variabile, nei visceri. Le manifestazioni cliniche variano a seconda del sottotipo specifico di malattia, tuttavia una caratteristica comune e il progressivo deterioramento delle funzioni visive e psicomotorie. (From Arch Neurol 1998 Aug;55(8):1055-6; Menkes, Textbook of Child Neurology, 5th ed, p89)-Medline Thesaurus

FUCOSIDOSI

Tradizionalmente sono stati identificati due diversi fenotipi: il tipo I, forma piu grave ad esordio nell'infanzia e una forma meno grave, chiamata tipo II. Le osservazioni cliniche riportate in uno studio di 77 casi del 1991 indicano che comunque tale classificazione puo risultare arbitraria, essendoci infatti uno spettro continuo di gravita. Forme di diversa gravita sono state riscontrate nell'ambito di una stessa famiglia e in pazienti omozigoti per la stessa mutazione, per es. la mutazione di stop al codone 422. Tali dati non solo complicano la classificazione dei pazienti, ma indicano anche che le manifestazioni cliniche dipendono non solo dal deficit di fucosidasi, ma anche da fattori non genetici e/o da geni modificatori. Nonostante i suoi limiti, la classificazione della maggior parte dei pazienti nei sottogruppi I e II si e dimostrata utile in molti casi. I pazienti con la forma piu grave di malattia, il tipo I, manifestano ritardo psicomotorio nel primo anno di vita, facies con lineamenti grossolani, ritardo di crescita, disostosi multiple e deterioramento neurologico. In questa forma della malattia il contenuto di cloruro di sodio nel sudore risulta particolarmente aumentato. Si possono riscontare inoltre epatosplenomegalia, cardiomegalia, crisi epilettiche e infezioni.
Il fenotipo meno grave, il tipo II, e associato all'insorgenza di ritardo psicomotorio tra 1 e 2 anni di eta. I lineamenti grossolani del volto, il ritardo di crescita, le disostosi multiple e i segni neurologici sono simili o lievemente meno accentuati rispetto al tipo I. Le caratteristiche principali che distinguono la forma piu lieve da quella piu grave sono la presenza di angiocheratomi, una piu lunga sopravvivenza e valori di cloruro di sodio nel sudore piu vicini ai valori normali, nonostante possa esserci anche anidrosi.
Gli angiocheratomi che si verificano nella fucosidosi sono praticamente indistinguibili da quelli osservabili nella malattia di Fabry, sia per quanto riguarda le modalita di comparsa che la distribuzione. Gli angiocheratomi furono riscontrati in circa un terzo dei pazienti con meni di 10 anni, nel 75% dei pazienti tra i 10 e i 20 anni, e in circa l'85% dei pazienti con piu di 20 anni. Di solito la statura e ridotta in tutti i pazienti, ma la circonferenza cranica e generalmente normale. I disturbi oculari nei pazienti con fucosidosi non sono molto accentuati, ma si puo notare tortuosita dei vasi congiuntivali ed e stata descritta retinopatia pigmentosa. I segni neuroradiologici comprendono alterazioni del globo pallido, del talamo, e delle capsule interne. E stato riportato almeno un caso di un paziente con distonia inizialmente focale e che successivamente divento bilaterale. A carico dello scheletro si puo riscontrare la presenza di disostosi multiple. Si verificano inoltre modificazioni a carico delle vertebre che assumono una configurazione ovoidale e beccata. Le cavita acetabolari sono spesso deformate e sclerotiche. Le diafisi delle ossa lunghe possono essere allargate. Quando ricercati, sono stati trovati linfociti vacuolati. Di 44 pazienti dei quali venne registrata l'eta del decesso, il 43% mori prima dei 10 anni e il 41% dopo i 20 anni.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

FUCOSIDOSI

Si veda: Segni e sintomi

FUCOSIDOSI

La malattia ha trasmissione autosomica recessiva ed e causata da un deficit dell'idrolasi lisosomiale alfa-fucosidasi.
Nonostante la malattia abbia una diffusione panetnica, la maggior parte dei casi riportati si verificano in Italia e negli Stati Uniti. In Italia molti casi sono concentrati nell'area di Reggio Calabria, mentre negli Stati Uniti la maggior parte dei pazienti sono discendenti degli spagnoli stabilitisi nel Sud-Ovest del paese (D. Wenger, comunicazione personale).
Nelle famiglie colpite e stata riscontrata un elevata frequenza di consanguineita.
Alfa-fucosidasi umana e un enzima lisosomiale che stacca il fucosio dall'estremita non riducente di una gran parte di oligosaccaridi, glicoproteine e glicolipidi. Inoltre, puo idrolizzare il fucosio legato, con legami alfa 1-2, alfa 1-3, alfa 1-4, alfa 1-6, generalmente al galattosio o alla N-acetilglucosamina.
Il gene FUCA1 che codifica per la subunita comune che partecipa alla formazione delle varianti di alfa-fucosidasi, e stata isolata, sequenziata e mappata a livello di 1p24. Sono state identificate almeno 23 mutazioni causanti la malattia. Delle mutazioni note, solo alcune determinano la sostituzione di un aminoacido; le altre mutazioni determinano la formazione di un mRNA instabile o alterato. Questa osservazione suggerisce che le mutazioni che comportano la sostituzione di un aminoacido possono far conservare all'enzima una certa attivita che ostacola la manifestazione clinica di malattia o, in alternativa, determina l'espressione di un fenotipo sufficientemente diverso dal punto di vista clinico, tale da non poter essere identificato come una variante della fucosidosi.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

FUCOSIDOSI

I campioni di urine di pazienti affetti da fucosidosi tipo I e II contengono quantita notevoli di vari fucoglicoconiugati. Questi comprendono sia fucoglicopeptidi che fucooligosaccaridi, i primi in quantita maggiore rispetto ai secondi. La presenza di livelli aumentati di fucosio contenente glicoconiugati puo essere messa in evidenza facilmente attraverso la cromatografia a strato sottile. Per lo screening di routine, le urine di pazienti con sospetto di malattia sono generalmente analizzate ricorrendo ad una delle tecniche di screening disponibili per la diagnosi non solo di fucosidosi ma anche di altri errori congeniti del metabolismo delle glicoproteine, quali la mannosidosi, l'asparticoglicosaminuria e la sialidosi. Con la separazione cromatografica e la colorazione con orcinolo, per esempio, livelli di oligosaccaridi superiori alla norma sono rivelati dal caratteristico aspetto che assume il materiale colorato. Un metodo basato sulla misura contemporanea sia degli oligosaccaridi urinari che dei glicopeptidi, una cromatografia modificata a strato sottile o la cromatografia liquida ad alta risoluzione (HPLC) possono rappresentare tecniche di screening da utilizzare per la malattia. Come nell'asparticoglicosaminuria, i campioni di urina di pazienti con fucosidosi presentano un aspetto alterato quando alla colorazione con ninidrina segue il riscaldamento ad elevate temperature. In queste condizioni, le urine presentano una macchia blu, come quella osservata nelle urine di pazienti con asparticoglucosaminuria. Il metodo piu semplice e preciso per la diagnosi di fucosidosi si basa sulla misurazione dell'attivita enzimatica di fucosidasi in qualsiasi tipo di cellula disponibile, per esempio leucociti e fibroblasti in coltura. Di routine, il saggio enzimatico e basato sul clivaggio o di p-nitrofenil-alfa-L-fucopiranoside (metodo colorimetrico) o di 4-metilbelliferil-alfa-L-fucopiranoside (metodo fluorimetrico) a PH acido. Nonostante la determinazione dell'attivita di fucosidasi sia uno dei mezzi piu affidabili per stabilire la presenza o meno della malattia, il suo utilizzo e complicato dal fatto che alcuni individui apparentemente sani hanno livelli estremamente bassi di enzima nel siero o nel plasma. A causa di questa variabilita i risultati ottenuti da questi campioni devono essere interpretati con particolare attenzione. Per una piu dettagliata discussione riguardo i pazienti con presentazione atipica e i possibili errori diagnostici si puo far riferimento allo studio di Willems et al. Fucosidosis revisited: a review of 77 patients. Am J Med Genet 1991;38:111-131.
DiCioccio et al. hanno fornito dati indicanti che la misurazione sia dell'attivita di fucosidasi che della concentrazione proteica attraverso il metodo ELISA puo portare a conclusioni cliniche piu certe (DiCioccio et al. Specific activity of alpha-L-fucosidase in sera with phenotypes of either low, intermediate, or high total enzyme activity and in a fucosidosis serum. BIOCHEM GENET 1986; 24:115).
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

FUCOSIDOSI

Si e osservato che cellule sane provenienti da liquido amniotico contengono quantita maggiori di fucosidasi rispetto a fibroblasti cutanei in coltura. Nonostante sia stato riportato almeno un errore diagnostico riguardante una gravidanza di due gemelli a rischio di fucosidosi, al momento sembra che un laboratorio con esperienza dovrebbe essere in grado di condurre correttamente la procedura diagnostica. Esistono vari articoli che riportano una diagnosi corretta sia di presenza che di assenza di malattia in feti di donne in gravidanza monitorate con particolare attenzione nel ricercare la malattia. E stato suggerito che l'analisi del DNA dovrebbe essere presa in considerazione in quelle famiglie che richiedano la diagnosi prenatale della malattia ma questo puo essere effettuato solo quando si sia stabilita in una famiglia a rischio l'esatta alterazione molecolare attraverso precedenti studi o quando risulti informativa l'analisi di linkage.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

FUCOSIDOSI

Un trapianto di midollo osseo allogenico e stato compiuto in un bambino di 8 mesi con mancanza di fucosidasi dopo che anche al fratello piu grande era stata fatta diagnosi di fucosidosi. Diciotto mesi dopo il trapianto era presente un lieve ritardo di sviluppo neurologico; comunque, la risonanza magnetica risultava migliorata. Il fratello maggiore, non trattato, presentava, alla stessa eta, un ritardo di gran lunga maggiore.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Niemann-Pick malattia di
Gaucher malattia di
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