Si tratta di una rara malattia ereditaria lentamente progressiva, strasmessa con modalita autosomica dominante, caratterizzata da miotonia cui segue atrofia dei muscoli (speciamente quelli della faccia e del collo), cataratta, ipogonadismo, calvizie frontale ed anomalie cardiache (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).
Si tratta della piu comune forma di distrofia muscolare dell'adulto, descritta per la prima volta da Steinert nel 1909, che la considero una variante della miotonia congenita (malattia di Thomsen), e, nello stesso anno, da Batten e Gibb, che la riconobbero come una entita clinica a se stante. La malattia e caratterizzata da una modalita di ereditarieta autosomica dominante con un alto grado di penetranza, una topografia tipica dei muscoli coinvolti nell'atrofia, miotonia associata ed alterazioni distrofiche in tessuti non muscolari (cristallino dell'occhio, testicoli ed altre ghiandole endocrine, cute, esofago, cuore e, in alcuni casi, cervello). Certi muscoli (l'elevatore delle palpebre, il facciale, il massetere, lo sternocleiodomastoideo, e i muscoli dell'avambraccio, della mano e pretibiali) sono sempre coinvolti nel processo distrofico. In questo senso, la distrofia miotonica e una miopatia di tipo distale.
Nella maggior parte dei casi di distrofia miotonica, il deperimento muscolare non diventa evidente prima dell'eta giovane adulta, ma puo essere presente in infanzia, di solito con debolezza facciale e ptosi. Inoltre, e ora ben nota una grave forma neonatale della malattia (congenita).
Nella forma comune dell'eta giovane adulta, i primi a diventare atrofici sono spesso i piccoli muscoli delle mani con gli estensori dell'avambraccio. In altri casi i segni piu precoci possono essere la ptosi palpebrale e l'assottigliamento e il rilassamento dei muscoli della faccia, precedendo di molti anni il coinvolgimento di altri muscoli. L'atrofia dei masseteri conduce a restringimento dell'emifaccia inferiore, e la mandibola e assottigliata e malposizionata, causando malocclusione dei denti. Questo, assieme alla ptosi, alla calvizie frontale e alla fronte aggrottata, conferisce una fisionomia particolare che, vista una volta, si riconosce con una sola occhiata. Gli sternomastoidei sono quasi costantemente sottili e indeboliti, e sono associati con una esagerata curvatura del collo in avanti ('collo di cigno'). L'atrofia dei gruppi muscolari tibiali anteriori, che porta alla caduta del piede, e un segno precoce in alcune famiglie.
La debolezza faringea e laringea determina una voce debole, monotona e nasale. I muscoli uterini possono essere indeboliti, interferendo con un parto normale, e l'esofago e spesso dilatato per via della perdita di fibre sia nella parte di muscolatura liscia che in quella striata. In alcuni pazienti si sviluppa megacolon. La debolezza del diaframma e l'ipoventilazione alveolare, che provocano bronchiti croniche e bronchiectasie, sono manifestazioni comuni, come lo sono le anomalie cardiache; queste ultime sono per lo piu dovute ad un disturbo del sistema di conduzione, che provoca bradicardia e allungamento dell'intervallo PR. I pazienti con estrema bradicardia o con un alto grado di blocco atrioventricolare possono morire improvvisamente; per questi soggetti e consigliata l'inserzione di un pace-maker. Il prolasso della valvola mitralica e la disfunzione del ventricolo sinistro sono anomalie meno frequenti.
La malattia evolve lentamente, con graduale coinvolgimento dei muscoli prossimali degli arti e dei muscoli del tronco. I riflessi tendinei sono assenti o molto ridotti. Raramente si vedono contratture. La maggior parte dei pazienti, entro 15-20 anni e in sedia a rotelle o allettata, e la morte avviene prima del normale a causa di infezioni polmonari, o per blocco o insufficienza cardiaca.
Il fenomeno della miotonia, che si esprime in una contrazione idiomuscolare prolungata che segue una breve percussione o uno stimolo elettrico e in un ritardo di rilassamento dopo una forte contrazione volontaria, e la terza peculiarita della malattia. Non cosi diffusa come nella miotonia congenita, la miotonia e tuttavia facilmente evocabile alle mani e nella lingua in quasi tutti i casi, e nei muscoli prossimali degli arti in meta dei casi. Movimenti fini non la evocano (l'ammiccamento, movimenti di espressione del volto non sono impediti), mentre una violente chiusura degli occhi e lo stringere il pugno sono azioni seguite da un lungo ritardo nel rilassamento. La miotonia puo precedere la debolezza di molti anni. E interessante il fatto che, nei casi congeniti o infantili di distrofia miotonica, il fenomeno miotonico non e evocabile fino all'infanzia avanzata, dopo il secondo o terzo anno di vita.La relazione tra miotonia e distrofia non e diretta. Alcuni muscoli che mostrano la maggior miotonia (lingua, flessori delle dita), raramente sono deboli e atrofici. Ci puo essere poca o nessuna miotonia in certe famiglie che mostrano le altre caratteristiche manifestazioni della distrofia miotonica.
La quarta principale caratteristica e l'associazione con alterazioni distrofiche nei tessuti non muscolari. Le piu comuni tra queste sono le opacita del cristallino, osservabili con l'esame tramite lampada a fessura nel 90 per cento dei pazienti. Dapprima sono come polvere, poi formano piccole opacita regolari nella corteccia posteriore ed anteriore dei cristallini. Alla lampada a fessura, appaiono blu, blu-verdi e gialle, e sono altamente rifrangenti. Microscopicamente, il materiale cristallino (probabilmente lipidi e colesterolo, che producono l'iridescenza) giace in lacune vacuolari tra le fibre del cristallino. Nei pazienti piu anziani, nella corteccia posteriore del cristallino, lentamente si forma una cataratta stellata.
Non e infrequente un ritardo mentale di grado lieve fino al moderato, e il peso del cervello in alcuni dei pazienti descritti dagli Autori era inferiore di 200 grammi rispetto a quello normale per eta. In eta adulta, alcuni pazienti diventano sospettosi, polemici e smemorati. In alcune famiglie, alla malattia muscolare si puo aggiungere una neuropatia sensitivo-motoria ereditaria.
Altre anomalie non specifiche, come un'iperostosi delle ossa frontali e una calcificazione dei gangli della base, entrambe facilmente evidenziabili con la TAC, sembrano piu comuni nei pazienti con distrofia miotonica che nei soggetti normali.
L'alopecia frontale progressiva, che comincia in giovane eta, e una manifestazione tipica di questa malattia, sia nei maschi che nelle femmine. L'atrofia testicolare con deficit di androgeni, la riduzione della libido o impotenza, e la sterilita sono segni frequenti. In alcuni pazienti sono state trovate ginecomastia ed elevata secrezione di gonadotropine. La biopsia testicolare puo mostrare atrofia e ialinizzazione delle cellule tubulari ed iperplasia delle cellule di Leydig. Quindi, tutte la caratteristiche cliniche della sindrome di Klinefelter possono essere presenti. Ciononostante, i nuclei delle cellule della cute e del midollo osseo solo raramente mostrano le 'masse di cromatina sessuale' (corpi di Barr). La maggioranza dei pazienti presenta una cromatina sessuale normalmente costituita. Occasionalmente si sviluppa nelle pazienti femmine una deficienza ovarica, che raramente e tanto grave da interferire con il ciclo mestruale e la fertilita. La prevalenza di diabete mellito clinico o chimico e solo di poco aumentata nei pazienti con distrofia miotonica, ma l'aumentata risposta insulinica al carico di glucosio e una anomalia comune.
Vi sono diverse manifestazioni miopatologiche insolite. Sono comuni masse sarcoplasmatiche situate perifericamente ed ammassi circolari di miofibrille. La nucleazione centrale puo essere marcata. In molti dei fusi muscolari vi e un eccesso di fibre muscolari (particolarmente nella forma congenita). Inoltre, si osservano necrosi delle fibre di un unico muscolo e molte fibre atrofiche. Molte delle arborizzazioni terminali dei nervi periferici sono insolitamente convolute ed allungate. Le alterazioni dei fusi e dei nervi possono essere secondari alla miotonia o associati alla neuropatia terminale.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
DISTROFIA MIOTONICA CONGENITA
C'erano poche descrizioni ci questa porma tipica e potenzialmente letale di distrofia miotonica. Fu Harper nel 1975 ad evidenziare che non era infrequente, da uno studio su 70 pazienti osservati personalmente e su altri 56 raccolti dalla letteratura medica. Le piu rilevanti caratteristiche cliniche sono una profonda ipotonia e una diplegia faciale alla nascita; e tipica l'assenza di miotonia. Le caduta delle palpebre, il labbro superiore a V rovesiata ("bocca a carpa") e la mandibola aperta conferiscono un aspetto peculiare, che permette di riconoscere immediatamente la malattia nel neonato e nel bambino. Con vario grado di severita, sono presenti difficolta di suzione e di deglutizione, aspirazione bronchiale (dovuta a debolezza del palato) e distress respiratorio (dovuto alla debolezza dei muscoli diaframmatici ed intercostali ed a immaturita polmonare); questi disturbi sono responsabili di una serie di morti neonatali di precedentemente non si era trovata la causa (24 sono le morti di questo tipo, tra i fratelli dei pazienti affetti, nello studio di Harper). Nei bambini che sopravvivono, sono comuni ritardo dello sviluppo motorio e del linguaggio, difficolta alla deglutizione, ritardo mentale da lieve a moderatamente grave, e piede talo o artrogriposi generalizzata. Dall'adolescenza in poi, la malattia segue il medesimo decorso della forma tardiva. La diagnosi puo essere sospettata con il semplice test di evocazione della miotonia nella madre. In un terzo dei pazienti si hanno alterazioni elettrocardiografiche.
Il genitore affetto, nella forma congenita di questa malattia, e sempre la madre, il cui la malattia non deve essere grave; nei casi di esordio adulto, la trasmissione puo essere sia materna che paterna. Questi dati suggeriscono che, oltre ad ereditare il gene della distrofia miotonica, i casi congeniti ricevono anche qualche fattore trasmesso dalla madre, di cui attualmente non si conosce la natura.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
L'addome diventa disteso a causa dell'accumulo di gas in stomaco ed intestino, per la scarsa peristalsi da debolezza della muscolatura liscia. La distensione addominale compromette ulteriormente la respirazione.
Circa il 75 per cento dei neonati gravemente affetti muore entro io primo anno.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
I problemi cardiorespiratori sono la principale causa di mortenella distrofia miotonica, e richiedono un'attenzione scrupolosa, perche il paziente spesso non se ne lamenta.
L'anestesia presenta dei rischi particolari, dovuti alla combinazione di debolezza dei muscoli respiratori e aumentata sensibilita agli anestetici e ai miorilassanti.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Seventh Edition).
Nonostante la variabilita clinica della distrofia miotonica, il gene individuato segrega come un locus singolo nel cromosoma 19q13.3 in tutti i casi che sono stati studiati. In questo locus vi e uno specifico difetto molecolare, una sequenza trinucleotidica instabile (citosina, timina, guanidina, o CTG) che e piu lunga negli individui affetti che nei fratelli normali o nei soggetti di controllo non affetti. La miotonina, proteina chinasi, e il prodotto codificato dal gene della distrofia miotonica. La misura di questo frammento di DNA allungato (il 'gene grasso') varia tra i fratelli affetti e aumenta lungo le generazioni successive, in parallelo con un esordio piu precoce e una sintomatologia piu grave (fenomeno dell'anticipazione genetica).
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
EPIDEMIOLOGIA
A Padova ed in Toscana e stata trovata una prevalenza minima di 9.31 per 100.000 abitanti; questa prevalenza e coerente con i dati epidemiologici mondiali, e piu che doppia di quella emersa da due studi precedenti, condotti nelle stesse aree, prima dell'avvento dei test genetici molecolari.
(Siciliano et al. Epidemiology of myotonic dystrophy in Italy: re-apprisal after genetic diagnosis. Clin Genet 2001 May;59(5):344-9).
Nel bambino piccolo non si riscontra il classico tracciato elettromiografico di tipo miotonico, che puo comparire nella seconda infanzia o nei primi anni di scuola. I livelli sierici di CK e di altri enzimi muscolari possono essere normali o solo modestamente elevati. Nella prima infanzia, dovrebbe essere eseguito un ECG ogni anno. L'ecografia addominale puo essere indicata per valutare la funzione diaframmatica. Possono rendersi necessarie radiografie del torace e dell'addome e studi con contrasto della motilita gastro-intestinale. Dovrebbe essere indagato l'assetto ormonale, per valutare la funzione tiroidea e surrenale e per verificare il metabolismo dei carboidrati. Dovrebbero essere studiate anche le immunoglobuline, anche con studi piu sofisticati se necessario.
Di solito la biopsia muscolare non e necessaria per la diagnosi, che nei casi tipici puo basarsi sulle manifestazioni cliniche. E invece raccomandata nelle forme gravi neonatali, in cui po' avere anche valore prognostico oltre che diagnostico. E possibile la diagnosi genetica molecolare da un campione di sangue e la diagnosi prenatale.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
La diagnosi prenatale della distrofia miotonica e facile, grazie all'esame delle ripetizioni CTG nel liquido amniotico o in una biopsia dei villi corionici. Tuttavia, non e possibile predire se un feto con una mutazione di espansione avra la distrofia miotonica congenita o una distrofia miotonica di altro tipo.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
La chinina ha una modesta azione curaro-simile a livello della placca motoria terminale, e quindi allevia la miotonia. Nonostante si ottenga di solito un certo sollievo sintomatico della miotonia, il farmaco non ha effetto sulla progressione dell'atrofia muscolare o su altri aspetti degenerativi della distrofia miotonica. La dose usuale e di 0.3-0.6 gr per bocca, ripetuta al bisogno ogni 6 ore circa. Si possono sviluppare sintomi tossici modesti, come il tinnito, a dosaggi inferiori a quelli necessari per risolvere la miotonia. Alcuni pazienti trovano questi effetti collaterali piu disturbanti della miotonia e preferiscono non assumere la chinina, se non quando la miotonia rende particolarmente difficoltosa una particolare attivita. Talvolta anche la procainamide (0.5-1 gr per 4 volte al giorno) e la fenitoina vengono usate per alleviare la miotonia, mala prima e pericolosa, anche nei pazienti con pace-maker. La chinina e la procainamide rallentano la conduzione attraverso il nodo atrio-ventricolare, mentre la fenitoina non ha questo effetto. Si e trovato che il testosterone aumentava la massa muscolare e l'escrezione di creatina nei pazienti con distrofia miotonica, ma non aveva alcun effetto nel mantenere la forza o nel diminuire la miotonia.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
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