Rara malattia autosomica recessiva caratterizzata dalla deposizione di rame a livello cerebrale, epatico, corneale e in altri organi. Le manifestazioni cliniche comprendono cirrosi epatica; insufficienza epatica; splenomegalia; tremori; bradicinesia; disartria; corea; rigidita muscolare; anelli di Kayser-Fleischer (lesioni corneali pigmentate); atassia; deterioramento intellettivo. La disfunzione epatica puo precedere di molti anni la disfunzione neurologica - Medline Thesaurus
Il rame entra in circolo in forma non legata alla ceruloplasmina e si accumula in diversi organi. I sintomi del morbo di Wilson sono dovuti alla lesione indotta dal rame nei vari organi. Le manifestazioni sono variabili, con tendenza ad un quadro familiare tipico. Piu giovane e il paziente, piu e probabile che il coinvolgimento epatico sia la manifestazione predominante; dopo i 20 anni di eta prevalgono i sintomi neurologici. Le forme di malattia epatica comprendono l'epatomegalia asintomatica (con o senza splenomegalia), l'epatite subacuta o cronica oppure un'insufficienza epatica fulminante. La fibrosi criptogenetica, l'ipertensione portale, l'ascite, gli edemi, il sanguinamento esofageo o gli altri effetti di una disfunzione epatica ( per es. puberta ritardata, amenorrea o difetti della coaugulazione) possono costituire gli esiti del morbo di Wilson. I disordini neurologici e psichiatrici si possono sviluppare in modo insidioso o accelerato con tremore intenzionale, disartria, distonia, deterioramento del rendimento scolastico o modificazioni del comportamento. Gli anelli di Kayser-Fleischer possono essere assenti nei pazienti giovani con la sola epatopatia, ma sono sempre presenti nei pazienti con sintomi neurologici. L'emolisi puo essere la manifestazione iniziale, probabilmente correlata al rilascio di grandi quantita di rame dagli epatociti danneggiati; questa forma del morbo di Wilson e di solito fatale se non si interviene con il trapianto. Durante gli episodi emolitici, l'escrezione di rame urinario ed i livelli di rame sierico ( non legato alla ceruloplasmina) sono straordinariamente elevati. Possono essere presenti le manifestazioni della sindrome di Fanconi e l'insufficienza renale progressiva con alterazioni del trasporto tubulare di aminoacidi, glucosio ed acido urico. Manifestazioni inusuali comprendono artrite ed endocrinopatie, come l'ipoparatiroidismo. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
Il meccanismo responsabile dell'omeostasi del rame nei bambini piu grandi si sviluppa completamente verso i due ani di eta. Il tratto wilsoniano puo essere espresso dopo questa eta, ma la malattia comunque non e clinicamente evidente prima dei cinque anni di eta.
I pazienti con morbo di Wilson non trattati muoiono per complicanze epatiche, neurologiche, renali o ematologiche. La prognosi nei pazienti che assumono tempestivamente e continuativamente la D-penicillamina e variabile e dipende dall'epoca di inizio e dalla risposta individuale alla chelazione. Il trapianto di fegato deve essere preso in considerazione per i pazienti con epatopatia allo stadio terminale. Nei fratelli asintomatici dei pazienti affetti, l'espressione della malattia puo essere prevenuta con l'istituzione precoce della terapia chelante (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
Il gene che determina la malattia di Wilson e localizzato sul cromosoma 13; studi di inkage hanno individuato il locus genico a livello della regione q14-q21 nel cromosoma 13.
Il gene codifica proteine aventi un ruolo nei meccanismi di trasporto del rame. Si pensa che il gene della malattia di Wilson codifichi per un'ATPasi legante il rame, trasportante cationi di tipo P, che si agisce come pompa per il rame, utilizzante ATP come fonte di energia. Markers vicini al gene della malattia di Wilson permettono di formulare una diagnosi precisa nei familiari asintomatici. Sono state identificate piu di 80 mutazioni nel gene; una di queste si riscontra soprattutto nei pazienti con eta di esordio della malattia piu avanzata. Mutazioni che aboliscono completamente la funzione genica sono associate ad insorgenza dei sintomi verso i due tre anni di eta, quando la malattia di Wilson puo non essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale. Mutazioni meno gravi possono essere associate ad insorgenza di sintomi neurologici o di malattia epatica verso i 50 anni di eta.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
Il sospetto clinico viene confermato dall'analisi degli indici di metabolismo del rame. La possibilita di un morbo di Wilson deve essere presa in considerazione in bambini ed adolescenti con epatopatia acuta o cronica ingiustificata, con sintomi neurologici da causa sconosciuta, emolisi acuta, malattia psichiatrica, modificazioni del comportamento, sindrome di Fanconi o patologia ossea inspiegabile.
Il miglior test di screening e il dosaggio dei livelli di ceruloplasmina sierica. La maggior parte dei pazienti avra livelli ridotti di ceruloplasmina. La cupremia puo essere elevata nel morbo di Wilson in fase precoce a l'escrezione urinaria di rame (di solito < 40 microgrammi/die) e aumentata a piu di 100 microgrammi/die, spesso fino a 1000 microgrammi/die o piu al giorno. Nei casi dubbi puo essere di aiuto diagnostico la risposta della cupruria alla chelazione; in seguito ad una dose di 1 grammo di D-penicillamina per os, i pazienti affetti elimineranno da 1200 a 2000 microgrammi/die.
La biopsia epatica ha valore per l'esame istologico e il dosaggio del contenuto in rame (di norma <10 microgrammi/grammo peso secco); nel morbo di Wilson il contenuto epatico di rame supera i 250 microgrammi/grammo peso secco; negli eterozigoti sani i livelli possono essere intermedi.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
I familiari asintomatici del paziente necessitano dello screening per morbo di Wilson. Lo screening comprende il livello di ceruloplasmina e l'escrezione urinaria di rame. Se questi risultati sono anomali od equivoci, occorre eseguire una biopsia epatica per determinare la morfologia ed il contenuto epatico di rame. Il test genetico sara possibile nel prossimo futuro. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).
Idealmente la terapia dovrebbe essere iniziata prima della comparsa dei segni neurologici; se questo puo essere realizzato, le alterazioni neurologiche possono prevenute in larga misura. La terapia consiste (1) nella riduzione dell'apporto di rame con il cibo a meno di 1 mg/die, che puo essere ottenuta di solito evitando i cibi ricchi di rame ( fegato, funghi, cacao, cioccolata, noci e crostacei), e (2) nella somministrazione dell'agente chelante D-penicillamina (1-3 g/die) per os, in piu dosi; dovrebbe essere aggiunta Piridossina (25 mg/die) per prevenire l'anemia. L'uso della D-penicillamina si assoscia ad un certo numero di complicanze. Reazioni di ipersensibilita al farmaco (rash, artralgie, febbre, leucopenia) si sviluppano nel 20% dei pazienti e richiedono una riduzione temporanea dei dosaggi o un ciclo di terapia con prednisone per essere tenute sotto controllo. La terapia farmacologica dovrebbe essere ripresa, utilizzando bassi dosaggi (250 mg/die) ed in seguito graduali aumenti ad adeguati intervalli di tempo. Se il paziente dovesse essere ancora sensibile alla D-penicillamina o se dovessero verificarsi reazioni gravi (sindromi lupus simili o nefrotiche), il farmaco dovrebbe essere sospeso e sostituito con un altro agente chelante, trietilene tetramina (trientine) o ammonio
Tetratiomolibdato. Lo zinco, che inibisce l'assorbimento intestinale di rame, rappresenta anch'esso un buon farmaco alternativo. Viene dato come zinco acetato, da 100 a 150 mg al giorno in tre o quattro somministrazioni almeno un'ora prima dei pasti (Hoogenraad et al.). Il farmaco appropriato va quindi continuato a vita. Alcune donne hanno riferito un miglioramento della sintomatologia neurologica in gravidanza, anche se apparentemente non si verifica un cambiamento nel metabolismo del rame in questo periodo. Nella maggior parte dei pazienti la sintomatologia neurologica migliora in risposta agli agenti chelanti. Gli anelli di Kayser-Fleischer scompaiono e i test di funzionalita epatica possono ritornare nella norma, nonostante le alterazioni del metabolismo del rame rimangano invariate. In casi moderatamente gravi ed avanzati, il miglioramento della sintomatologia clinica puo tardare per diverse settimane o mesi, nonostante terapia a dosi piene di D-penicillamina; e importante quindi non interrompere la terapia durante questo periodo di latenza. E anche noto che l'inizio della terapia con D-penicillamina puo indurre un improvviso peggioramento dei segni neurologici. Inoltre, in molti di questi pazienti, le funzioni perdute non vengono piu recuperate. Probabilmente il peggioramento e dovuto alla rapida mobilizzazione del rame dal fegato e alla sua ridistribuzione nel cervello. L'introduzione graduale di penicillamina puo evitare questa complicanza. La terapia con lo zinco o con uno dei nuovi farmaci menzionati sopra dovrebbe essere iniziata non appena il deterioramento neurologico diventa evidente. Nei pochi pazienti che hanno sviluppato epilessia, le convulsioni si sono manifestate subito dopo l'inizio della terapia. Molti pazienti con malattia epatica in stato avanzato sono stati sottoposti a trapianto di fegato, che
risolve il sottostante difetto metabolico. Il grado di miglioramento neurologico e variabile; in alcuni e stato considerevole e prolungato, a conferma del fatto che il difetto epatico e primitivo e che il coinvolgimento cerebrale e secondario. Secondo Schilsky e coll., l'indicazione principale al trapianto e il danno epatico grave e progressivo, ma l'intervento e stato effettuato con successo in alcuni pazienti con deterioramento neurologico non rispondente alla terapia e solo lievi segni di malattia epatica. Un aspetto importante della terapia e lo screening dei parenti potenzialmente affetti per alterazioni dei valori di rame sierico e ceruloplasmina; se si trovasse qualche parente affetto dalla malattia, dovrebbe essere istituita la terapia con penicillamina a tempo indeterminato per prevenire l'insorgenza della sintomatologia neurologica. Dovrebbe essere fornita una spiegazione completa dei danni derivanti dall'interruzione della terapia e potrebbe essere necessario monitorare la compliance. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001)
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