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SINDROME DI HURLER Compresa : MUCOPOLISACCARIDOSI

Codice esenzione : RCG140

MUCOPOLISACCARIDOSI I-H fa riferimento a SINDROME DI HURLER


Patologia da accumulo lisosomiale causata da un deficit di alfa-L-iduronidasi e caratterizzata da un progressivo deterioramento fisico con escrezione di dermatan solfato ed eparan solfato. La sintomatologia puo includere nanismo, epatosplenomegalia, gargoilismo, opacita corneale, complicanze cardiache e respiro rumoroso.
(MedlineThesaurus)

La Sindrome di Hurler (Mucopolisaccaridosi IH) rappresenta un disordine progressivo che coinvolge molti organi e tessuti e che porta a morte nell'infanzia. Un bambino con Sindrome di Hurler appare normale alla nascita ma puo avere ernie inguinali e/o ombelicali. La diagnosi di Sindrome di Hurler viene fatta solitamente tra i 4 e i 18 mesi di vita; e suggestiva la combinazione di deformita ossee, ricorrenti infezioni respiratorie e nasali, ernie inguinali ed ombelicali, lineamenti facciali grossolani, epatosplenomegalia, e lingua ingrossata.

Per alcuni dei bambini affetti con meno di 1 anno di vita, la presentazione della patologia e stata una miocardiopatia fatale, con conferma autoptica di fibroelastosi endocardica. L'insufficienza cardiaca puo precedere il riconoscimento del disordine perche le manifestazioni precoci della Sindrome di Hurler possono essere subdole o aspecifiche.

I pazienti con Sindrome di Hurler possono essere abnormemente grandi nell'infanzia, ma vi e poi una decelerazione della crescita tra i 6 e i 18 mesi, con una altezza massima riportata di 110 centimetri. Il ritardo dello sviluppo risulta evidente dai 12 ai 24 mesi, con una massima eta funzionale ottenibile di 2-4 anni, seguita poi da un progressivo deterioramento.

La maggior parte dei bambini affetti sviluppa delle limitate capacita linguistiche, a causa del ritardo dello sviluppo, della perdita di udito cronica, e dell'ingrossamento della lingua. Un certo grado di perdita dell'udito e probabilmente riscontrabile in tutti i pazienti, legato di solito alla combinazione di problemi di conduzione e neurosensoriali.

La maggior parte dei bambini con Sindrome di Hurler ha infezioni respiratorie alte ed otiti ricorrenti, respiro rumoroso, e secrezioni nasali persistenti e copiose. Nel primo anno di vita si sviluppa anche un progressivo offuscamento corneale, e in alcuni pazienti puo esserci glaucoma.

L'idrocefalo comunicante e solitamente accompagnato da aumento di pressione intracranica. Nel corso della malattia puo svilupparsi precocemente una compromissione grave e generalizzata delle arterie coronariche.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La displasia odontoidea e ritenuta la componente della costellazione della disostosi multipla maggiormente rappresentata nella Sindrome di Hurler. Come conseguenza di tale anomalia, sussiste un aumentato rischio di subluzzazione atlantoassiale con potenziale danno al midollo spinale. (Hite,-S-H; Peters,-C; Krivit,-W. Correction of odontoid dysplasia following bone-marrow transplantation and engraftment (in Hurler syndrome MPS 1H) Pediatr-Radiol. 2000 Jul; 30(7): 464-470).

Le cause di morte sono solitamente la malattia respiratoria ostruttiva, le infezioni respiratorie, e le complicazioni cardiache. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di Hurler muiono a circa dieci anni. (Kakkis-ED; Muenzer-J; Tiller-GE; Waber-L; Belmont-J; Passage-M; Izykowski-B; Phillips-J; Doroshow-R; Walot-I; Hoft-R; Yu-KT; Okazaki-S; Lewis-D; Lachman-R; Thompson-JN. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis. NEW-ENGLAND-JOURNAL-OF-MEDICINE. JAN 18 2001; 344 (3) : 182-188).

La Sindrome di Hurler e connessa all'assenza dell'enzime alfa-iduronidasi (IDUA). Il gene che codifica l'alfa-iduronidasi misura 19kb, e comprende 14 esoni. E' stato localizzato nel cromosoma 4p16.3, vicino al gene per la malattia di Huntington. Sulla base del linkage disequilibrium tra gli aplotipi del gene IDUA e le mutazioni della mucopolisaccaridosi di tipo I, Scott et al. hanno postulato l'esistenza di alcuni alleli comuni. Infatti due alleli maggiori, W402X e Q70X, e un allele minore, P533R rendono conto di piu di meta degli alleli della Mucopolisaccaridosi I nella popolazione caucasica. Nessuno di questi alleli produce un enzima funzionale e, singolarmente o insieme, danno origine alla forma grave di deficit di alfa-L-iduronidasi, o Sindrome di Hurler. La frequenza relativa degli alleli W402X e Q70X varia a seconda delle diverse zone europee, mentre l'allele P533R e relativamente frequente in Sicilia. Questi alleli europei non sono stati trovati nei pazienti arabi in Israele e nemmeno nei pazienti giapponesi, dal momento che entrambi i gruppi hanno dei propri alleli. In aggiunta alle comuni mutazioni, ce ne sono numerose altre che avvengono in una o piu famiglie. Uno studio del 1995 ha elencato 46 mutazioni che producono malattia e 30 polimorfismi non patologici, un numero che senza dubbio crescera mano a mano che crescera la popolazione studiata. L'incremento atteso e primariamente sul numero delle mutazioni nulle, per le quali non ci sono limiti teorici.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Le modificazioni radiologiche che si osservano nella Sindrome di Hurler rappresentano un classico esempio della costellazione di anomalie scheletriche presenti nelle mucopolisaccaridosi e conosciute come disostosi multipla.

Il cranio e grande, con volta cranica ispessita, chiusura prematura delle suture lamboidea e sagittale, orbite poco profonde, sella allargata a forma di J, e anomala spaziatura tra i denti con cisti dentigere.

Si osserva precocemente l'ipoplasia anteriore delle vertebre lombari con cifosi. Le ossa lunghe hanno diafisi allargate e metafisi con aspetto irregolare.

La pelvi e di solito poco formata: le teste femorali sono piccole, ed e presente coxa valga.Le clavicole sono corte, ispessite e irregolari. Le costole sono descritte a forma di remo, assottigliate all'estremita vertebrale, e piatte e larghe all'estremita sternale.

Le falangi sono raccorciate e trapezoidali, con ampiamento delle diafisi. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
L'escrezione urinaria di dermatan ed eparan solfato rappresenta un ulteriore supporto diagnostico. Tuttavia la diagnosi definitiva richiede il riscontro del deficit di alfa-L-iduronidasi in leucociti, siero e fibroblasti cutanei coltivati. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XV Edition).

Per la Diagnosi Prenatale si veda 'Diagnosi Prenatale delle Mucopolisaccaridosi'

Per la Terapia si veda 'Terapia delle Mucopolisaccaridosi'.

Il trapianto di midollo osseo rappresenta un trattamento efficace nei pazienti affetti da sindrome di Hurler, in modo particolare in uno stadio precoce di malattia. Tuttavia, le sostanziali morbilita e mortalita connesse alla procedura e la necessita di reperire un donatore di midollo compatibile limitano i vantaggi di questo approccio.

La terapia di sostituzione enzimatica rappresenta un potenziale trattamento per i pazienti affetti da Mucopolisaccaridosi tipo I. Dieci pazienti affetti da Mucopolisaccaridosi tipo I sono stati trattati con alfa-L-iduronidasi umana ricombinante. I pazienti sono stati valutati prima della terapia e dopo 6, 12, 26, e 52 settimane attraverso un attento esame clinico, risonanza magnetica dell'addome e del cervello, ecocardiografia, misurazioni del range del movimento, polisonnografia, esami clinici di laboratorio, misurazione dell'attivita dell'alfa-L-iduronidasi, ed escrezione urinaria di glicosaminoglicani. Si e notato che l'epatosplenomegalia si e ridotta significativamente in tutti i pazienti, che il tasso di crescita e aumentato sia per l'altezza che per il peso, che sono migliorati i range di movimenti per la flessione della spalla e per l'estensione del gomito, che e diminuito del 61% il numero di episodi di apnea e di ipopnea durante il sonno, che la classe funzionale della 'New York Heart Association' e migliorata di una o due classi per tutti i pazienti, che l'escrezione di glicosaminoglicani si e ridotta dopo 3-4 settimane di trattamento. Cinque pazienti hanno sviluppato una lieve orticaria transitoria durante le infusioni. In quattro pazienti sono stati rilevati anticorpi anti alfa-L-iduronidasi.

I risultati dello studio indicano che la somministrazione di alfa-L-iduronidasi ricombinante umana puo ridurre l'accumulo lisosomiale e migliorare alcune manifestazioni cliniche nei pazienti affetti da Mucopolisaccaridosi tipo I. Sono necessari studi a lungo termine per valutare gli effetti complessivi sulla morbilita e mortalita. (Kakkis-ED; Muenzer-J; Tiller-GE; Waber-L; Belmont-J; Passage-M; Izykowski-B; Phillips-J; Doroshow-R; Walot-I; Hoft-R; Yu-KT; Okazaki-S; Lewis-D; Lachman-R; Thompson-JN. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. NEW-ENGLAND-JOURNAL-OF-MEDICINE. JAN 18 2001; 344 (3):182-188).

In alcune popolazioni le mutazioni che comportano la precoce terminazione della lettura rappresentano approssimativamente i due terzi delle mutazioni che causano la Sindrome di Hurler. E'stato dimostrato che gli aminoglicosidi potevano sopprimere tali mutazioni nei mammiferi sia in vivo che in vitro ripristinando una quota di proteina fisiologicamente rilevante. Un recente studio ha valutato se la gentamicina possa sopprimere tali mutazioni nel gene per l'alfa-L-iduronidasi. I risultati dello studio suggeriscono che la soppressione delle mutazioni che comportano terminazione precoce possa offrire un trattamento efficace per i pazienti affetti da Sindrome di Hurler. Un ostacolo alla terapia a lungo termine con gentamicina e rappresentato dalla nefrotossicita e dall'ototossicita che in alcuni pazienti possono essere connesse al trattamento con aminoglicosidi. Sono necessari ulteriori studi per valutare la possibilita di una tale terapia a lungo termine. (Keeling-KM; Brooks-DA; Hopwood-JJ; Li-PN; Thompson-JN; Bedwell-DM Gentamicin-mediated suppression of Hurler syndrome stop mutations restores a low level of alpha-L-iduronidase activity and reduces lysosomal glycosaminoglycan accumulation. HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. FEB 1 2001; 10 (3) : 291-299).

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Gentamicin-mediated suppression of Hurler syndrome stop mutations restores a low level of alpha-L-iduronidase activity and reduces lysosomal glycosaminoglycan accumulation
HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. FEB 1 2001; 10 (3) : 291-299

Kakkis-ED; Muenzer-J; Tiller-GE; Waber-L; Belmont-J; Passage-M; Izykowski-B; Phillips-J; Doroshow-R; Walot-I; Hoft-R; Yu-KT; Okazaki-S; Lewis-D; Lachman-R; Thompson-JN
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Leighton,-S-E; Papsin,-B; Vellodi,-A; Dinwiddie,-R; Lane,-R
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