Malattia familiare autosomica recessiva con esordio generalmente infantile caratterizzata da polineuropatia, sordita neurosensoriale, ittiosi, atassia, retinite pigmentosa e cardiomiopatia. Le proteine del liquido cerebrospinale e l'acido fitanico sierico sono di solito elevati. Questa condizione e associata ad alterato metabolismo dell'acido fitanico nei perossisomi. (From Joynt, Clinical Neurology, 1991, Ch37, p58-9; Rev Med Interne 1996;17(5):391-8)
Medline Thesaurus

La malattia di Refsum non deve essere confusa con la cosiddetta malattia infantile di Refsum. Entrambe sono malattie dei perossisomi, ma le basi biochimiche e genetiche sono completamente differenti. Il termine malattia infantile di Refsum viene correntemente usato per descrivere un sottoinsieme di pazienti con un difetto nell'assemblaggio dei perossisomi caratterizzato da una sopravvivenza maggiore. La patologia descritta da Refsum viene ora comunemente chiamata malattia di Refsum classica.
Come originariamente descritto da Sigvald Refsum, tutti i pazienti con questa patologia presentano quattro manifestazioni cliniche caratteristiche: retinite pigmentosa, polineuropatia periferica, atassia cerebellare e un alto contenuto proteico nel liquor cerebrospinale senza un aumento del numero di cellule (dissociazione albuminocitologica). Nella maggio parte dei casi vengono registrate anche caratteristiche aggiuntive come il coinvolgimento cardiaco, deficit uditivi di tipo neurogeno, cambiamenti della cute e malformazioni dello scheletro. Sono state descritte anche anosmia, anomalie pupillari e cataratta. I soggetti con eterozigosi per la malattia di Refsum di solito non presentano i segni o i sintomi clinici neurologici e generalmente hanno normali livelli plasmatici di acido fitanico.
Segni oculari
La degenerazione retinica pigmentata (degenrazione tapetoretinica o retinite pigmentosa) e la cecita notturna sono presenti in tutti i casi. Frequentemente i pazienti lamentano cecita notturna molti anni prima che compaiano altri sintomi clinici. Il disturbo della funzione visiva, spesso in associazione con anosmia, e spesso la prima manifestazione clinica della malattia. Nei bambini tuttavia e difficile valutare la cecita notturna. L'elettroretinografia, che evidenzia una riduzione o una completa assenza delle risposte dei coni e dei bastoncelli, puo essere di grande aiuto nel supportare la diagnosi negli stadi precoci. Con il passare degli anni, si sviluppa gradualmente una costrizione concentrica del campo visivo fintanto che rimane solo la visione tubulare. L'aspetto delle manifestazioni oculari puo essere di vario tipo e puo dipendere dallo stadio di sviluppo della malattia. Spesso la degenerazione retinica pigmentosa con tipico aspetto a 'spicola ossea' e assente e la pigmentazione appare come sottile granulazione o ha l'aspetto a 'sale e pepe'. In alcuni casi, il disturbo retinico e caratterizzato dalla cosi detta retinite pigmentosa senza pigmento. La visione centrale puo essere normale o solo lievemente menomata per lungo tempo. Talvolta tuttavia possono contribuire alla perdita visiva l'atrofia ottica, la cataratta e l'opacita del corpo vitreo. E' stato indicato che dal 4 al 5% dei pazienti con retinite pigmentosa possono avere la malattia di Refsum. Poiche esiste un trattamento efficace, e importante considerare questa diagnosi in tutti i pazienti con retinite pigmentosa. E' questa caratteristica clinica, in particolare, che puo essere arrestata se viene istituito un trattamento dietetico precoce. La degenerazione retinica sembra essere dovuta all'eccessivo deposito di acido fitanico nel tessuto oculare. L'esame patologico rileva una quasi completa assenza dei fotorecettori, assotigliamento dello strato nucleare interno e la riduzione del numero delle cellule gangliari della retina. La perdita visiva non e dovuta solamente alla retinite pigmentosa e alla cataratta, ma anche alla miosi e alla scarsa reazione pupillare alla luce e talvolta anche all'accomodazione-convergenza. Il nistagmo, di solito di grado moderato, viene registrato in circa un quarto dei pazienti.
Polineuropatia
Sebbene non sia sempre presente clinicamente all'inizio della malattia, la polineuropatia cronica o progressiva e una caratteristica ben riconosciuta nella malattia di Refsum. Talvolta una disfunzione visiva e uditiva la precedono di diversi anni. La polineuropatia della malattia di Refusm e di tipo misto, motoria e sensitiva, simmetrica e inizialmente colpisce principalmente le porzioni distali degli arti inferiori con atrofia muscolare, debolezza e disturbi sensitivi. Se non trattata ha un decorso cronico e progressivo. Tuttavia negli stadi precoci i sintomi possono aumentare e diminuire. Con il passare del tempo la debolezza muscolare puo diventare diffusa e disabilitante, coinvolgendo entrambe gli arti e la muscolatura del tronco. Quasi senza eccezioni, i pazienti affetti hanno disturbi sensitivi periferici. Nella maggior parte dei casi viene ad essere colpita la sensibilita profonda in particolar modo la sensibilita pallestesica e posizionale nelle parti distali degli arti inferiori. Alcuni pazienti hanno anche perdita della sensibilita superficiale (iperestesia cutanea a guanto e a calzino). Talvolta vengono registrate parestesie, disestesie e dolore spontaneo. I nervi periferici (per lo piu l'ulnare, il peroneale ed il grande auricolare) possono essere ingrossati in modo apprezzabile e non mobili. L'esame clinico neurologico evidenzia nella maggior parte dei casi perdita dei riflessi profondi; generalmente le risposte plantari sono in flessione o assenti. Gli studi neurofisiologici rilevano una velocita di conduzione nervosa sensitiva ridotta. Queste riduzioni talvolta sono molto marcate.
Riscontri cerebellari
La prevalenza di disturbi cerebellari nei pazienti con la malattia di Refsum e stata discussa per molti anni. Refsum stesso ha osservato anomalie cerebellari tra i principali segni clinici della malattia. Va comunque sottolineato che i disturbi cerebellari si presentano tardivamente soprattutto se confrontati con la retinopatia e la neuropatia. Cio nondimeno oscillazioni dell'andatura sono state riportate in diversi pazienti affetti. L'atassia e caratteristicamente piu marcata rispetto a quanto la debolezza muscolare e la perdita sensitiva potrebbero suggerire. In diversi casi sono stati riscontrati il nistagmo di origine cerebellare ed il tremore intenzionale.
Caratteristiche cliniche aggiuntive
Alterazioni dei nervi cranici. Sono spesso interessati sia il nervo olfattivo che il nervo acustico. In molti pazienti infatti l'anosmia e, insieme alla retinite pigmentosa, una manifestaizone clinica molto precoce. La perdita udititva e di tipo cocleare e puo essere quasi completa. La funzione vestibolare generalmente non e menomata. Il coinvolgimento di altri nervi cranici e estremamente raro.
Manifestazioni cardiache. La morte improvvisa tra i pazienti con la malattia di Refsum e correlata a disfunzioni cardiache primitive. Sono frequenti riscontri di cardiomiopatia con cardiomegalia, insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione ed alterazioni elettrocardiografiche.
Malformazioni scheletriche. Viene riscontrato frequentemente un accorciamento o un allungamento delle ossa metatarsali, in particolare del terzo e quarto metatarso. Sono state registrate sindattilia, dita od ossa metacarpali corte ed allargate e dita dei piedi a martello.
Alterazioni della cute. Il coinvolgimento della cute e altamente variabile. Alcuni pazienti non sviluppano mai alterazioni cutanee, mentre in altri rappresentano una delle prime manifestazioni cliniche. Tali alterazioni variano da lieve secchezza della cute, soprattutto a livello del tronco, alla ittiosi florida. Le manifestazioni piu accentuate sono state evidenziate nei bambini, mentre il coinvolgimento cutaneo negli adulti e generalmente meno severo. Rimane incerta la patogenesi di queste alterazioni. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La malatta di Refsum puo avere l'esordio precocemente nell'infanzia fino alla terza o quarta decade di vita. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, le manifestazioni cliniche cominciano nella seconda decade. Secondo studi recenti, dal 25 al 49% dei pazienti avverte i primi sintomi prima dei dieci anni, e dal 50 fino al 75% prima dei vent'anni. Un esordio precoce della malattia non indica necessariamente una prognosi particolarmente sfavorevole relativamente al corso della vita. Alcuni pazienti sono rimasti asintomatici fino all'eta adulta. L'esordio e insidioso e per molti pazienti e difficile sapere quando e iniziata la malattia. La retinite pigmentosa e comunque nella maggior parte dei casi, una caratteristica clinica molto precoce, e se vengono raccolte storie cliniche dettagliate dei pazienti, in molti casi risultera che essi, nell'infanzia, soffrivano di cecita notturna.

La prognosi dei pazienti non trattati e sfavorevole. Il trattamento dietetico ha ampiamente cambiato il corso naturale della patologia. Nei pazienti che rispondono al trattamento con una caduta dei livelli plasmatici dell'acido fitanico, la neuropatia periferica si stabilizza e puo anche migliorare. Come risultato del miglioramento dei paramentri neurofisiologici, si potranno riscontrare un aumento della forza muscolare, un miglioramento dell'andatura e una riduzione dei deficit sensitivi. Altre caratteristiche cliniche, come la retinite pigmentosa, i deficit uditivi, la cardiomiopatia e le manifestazioni cutanee, traggono miglioramento piu difficilmente. Tuttavia il trattamento con la dieta sembra fermare la progressione dei deficit uditivi e visivi. Nei pazienti con trattamento dietetico associato a significativo abbassamento del livello serico dell'acido fitanico, non ci sono state ricadute cliniche e la condizione di benessere e le condizioni generali dei pazienti sono state assai buone. E' ragionevole credere che l'efficacia della dieta sia destinata ad aumentare nel tempo data la sua precoce istituzione. Una volta che la demielinizzazione e estesa, il ripristino della funzione e poco probabile anche se la progressione viene arrestata. Deve essere fatto ogni sforzo per stabilire il piu precocemente possibile la diagnosi e per istituire il relativo trattamento. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Come evidenziato inizialmente da Klenk e Kahlke nel 1963, la malattia di Refsum e associata all'accumulo di un acido grasso a catena ramificata a 20 atomi di carbonio chiamato acido fitanico (acido 3,7,11,15-tetrametilesadecanoico) nel sangue e nei tessuti. Questi riscontri hanno identificato la malattia di Refsum come un errore congenito del metabolismo dei lipidi ereditato come carattere autosomico recessivo. L'acido fitanico e un acido grasso 3-metilato che non puo essere beta-ossidato direttamente. Il meccanismo principale con cui l'acido fitanico viene degradato coinvolge una iniziale alfa-ossidazione con cui viene generato l'omologo a 19 atomi di carbonio (n-1), l'acido pristanico (acido 2,6,10,14-tetrametilpentadecanoico), e CO2. L'acido pristanico e un acido grasso 2-metilato che puo essere degradato tramite beta-ossidazione.
Il meccanismo preciso con cui l'acido fitanico viene alfa-ossidato e rimasto oscuro fino alla recente scoperta dell'enzima fitanoil-CoA idrossilasi, che catalizza l'idrossilazione del fitanoil-CoA al 2-idrossifitanoilCoA, reazione che richiede 2-ossoglutarato, Fe 2+ e ascorbato (vitamina C). Sono stati identificati anche i passi successivi della alfa-ossidazione che includono l'enzima 2-idrossifitanoil-CoA liasi che porta alla produzione di pristanal e formil-CoA e l'aldeide deidrogenasi che catalizza la formazione di acido pristanico dal pristanal.
Studi in vivo ed in vitro hanno evidenziato che l'alfa-ossidazione dell'acido fitanico e gravemente deficitaria nei pazienti con la malattia di Refsum. Studi recenti evidenziano che in tutti i casi di pazienti con la malattia di Refsum classica studiati finora, l'enzima deficitario risulta essere la fitanoilCoA idrossilasi a causa di mutazioni nella struttura del gene che codifica per questo enzima. La fitanoilCoA idrossilasi e deficitaria anche in altre disfunzioni della biogenesi dei perossisomi quali la sindrome di Zelklweger, l'adrenoleucodistrofia neonatale, la malattia di Refsum infantile e la condrodisplasia rizomelica puntata di tipo 1. In queste ultime patologie la carenza di fitanoil-CoA idrossilasi e secondaria alla disfunzione della biogenesi dei perossisomi a causa di mutazioni in una dei geni coinvolti nella biogenesi dei perossisomi. Negli uomini l'acido fitanico non puo essere sintetizzaato de novo, ma e esclusivamente di origine esogena. L'acido fitanico introdotto con la dieta risulta esserne la fonte maggiore. I latticini, la carne, i grassi che originano da animali ruminanti ed il pesce sono alimenti ricchi di acido fitanico. Anche il fitolo e una fonte di questa sostanza dal momento che puo essere convertito prontamente in acido fitanico, sebbene il fitolo presente nella clorofilla, fonte principale di fitolo introdotto con la dieta, sia scarsamente assorbito.

Sebbene si sia appreso molto riguardo alle basi biochimiche dell'accumulo di acido fitanico, meno e conosciuto riguardo al meccanismo tramite cui l'accumulo di acido fitanico porti alle manifestazioni cliniche della malattia di Refsum. Sono state proposte diverse ipotesi tra cui la distorsione molecolare, l'ipotesi degli antimetaboliti e l'ipotesi della 'doppia funzione'. Inoltre, e stato proposto che l'acido fitanico possa interferire con la genesi delle proteine prenilate con conseguenza negative per la loro funzione. Evidenze sempre maggiori indicano che la modificazione covalente delle proteine operata dalla coniugazione con il farnesil pirofosfato o con il geranilgeranil pirofosfato sia essenziale per la loro funzione. Questa modificazione covalente permette alle proteine di associarsi alle membrane e di svolgere la loro funzione. Poiche l'acido fitanico ha una struttura simile, comparato ai gruppi farnesile e geranilgeranile che sono attaccati in modo covalente alle proteine, e stato suggerito che l'acido fitanico possa inibire gli enzimi catalizzando la prenilazione delle proteine bersaglio. Tale ipotesi tuttavia necessita di supporto sperimentale. Studi recenti hanno messo luce sulle conseguenze fisiologiche degli elevati livelli di acido fitanico poiche e emerso che l'acido fitanico e un efficace regolatore dell'espressione dei geni grazie alla sua capacita di attivare alcuni recettori nucleari. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La diagnosi si basa sulla combinazione di caratteristiche cliniche (retinite pigmentosa, atassia cerebellare e polineuropatia cronica) associate ad un aumento dell'acido fitanico nel sangue. La cardiomiopatia e la sordita neurosensoriale sono presenti nella maggior parte dei pazienti; possono venire registrate anche anomalie pupillari, cataratta, cambiamenti cutanei caratterizzati da ittiosi (in particolar modo nella faccia anteriore delle gambe). La diagnosi clinica e confermata dal riscontro di acido fitanico nel sangue: il livello normale e inferiore ai 0.3 mg/dL, nei pazienti con la malattia di Refsum esso costituisce dal 5 fino al 30% degli acidi grassi totali dei lipidi serici. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001)

La diagnosi della malattia di Refsum dovrebbe essere fatta sulla base della dimostrazione dell'accumulo isolato di acido fitanico nel plasma associato allo studio colturale dei fibroblasti cutanei per stabilire l'alfa-ossidazione dell'acido fitanico e l'attivita deficitaria della fitanoil-CoA idrossilasi. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

L'idea che l'acido fitanico, che viene accumulato nella malattia di Refsum, fosse di origine esogena, ha portato al tentativo di trattare i pazienti attraverso la dieta. L'eliminazione dell'acido fitanico e dei suoi precursori dalla dieta dovrebbe prevenire un ulteriore accumulo e poiche la maggior parte dei pazienti mantiene una certa capacita di degradare l'acido fitanico, dovrebbe anche essere possibile ridurre le riserve corporee. Dopo l'istituzione del trattamento dietetico, i livelli di acido fitanico inizialmente possono aumentare. Infatti la diminuzione dell'acido fitanico nel plasma puo avvenire dopo mesi dall'inizio della dieta. Questo indica che i depositi tissutali sono mobilizzati quando l'apporto e ridotto. Nel corpo, l'acido fitanico e presente principalmente nei fosfolipidi e nei trigliceridi delle varie lipoproteine. Nei lipidi epatici puo arrivare a costituire fino al 50% degli acidi grassi, una concentrazione piu alta di quella riscontrata nel plasma. Quindi se i lipidi epatici sono mobilizzati, il livello dell'acido fitanico talvolta puo aumentare in modo considerevole. La percentuale di acido fitanico nel tessuto adiposo e piu bassa (dall'1 al 5% degli acidi grassi totali). Se i lipidi del tessuto adiposo vengono mobilizzati rapidamente, la percentuale di acido fitanico nel plasma non aumentera immediatamente e talvolta puo anche diminuire mentre le concentrazioni assolute aumentano. Per questa ragione viene raccomandato di monitorare la risposta alla dieta in termini di acido fitanico assoluto (mg/dl) e acido fitanico relativo (percentuale degli acidi grassi totali). D'altra parte anche se la percentuale di acido fitanico nel tessuto adiposo e bassa, e qui che viene localizzata la maggior parte del contenuto di acido fitanico. Per cui la mobilizzazione di acido fitanico da enormi riserve nel tessuto adiposo e un fattore di rischio potenziale in ogni paziente con la malattia di Refsum in trattamento dietetico. Quando viene iniziato il trattamento dietetico dei pazienti con alti livelli di acido fitanico nel plasma, e importante evitare un aumento del flusso dalle riserve corporee. La dieta deve fornire calorie sufficienti a mantenere il peso corporeo costante. Se l'apporto calorico viene ridotto e i pazienti cominciano a perdere peso, puo esservi un aumento paradosso nel plasma di acido fitanico con una associata ricaduta clinica. Sono potenziali fattori di rischio anche vari eventi stressanti quali gravidanza, interventi chirurgici, infezioni o altre malattie intercorrenti associati ad un apporto calorico ridotto.
Prescrizioni dietetiche
Nel trattamento dei pazienti con la malattia di Refsum e necessario ridurre drasticamente l'apporto di tutte le fonti di acido fitanico. La conoscenza della prevalenza dell'acido fitanico nei diversi lipidi e ancora limitata. E ragionevole pensare che alcuni lipidi naturali non contengano acido fitanico e che tali lipidi possano essere inclusi nella dieta. Va ricordato anche che lo stesso cibo puo contenere diverse quantita di acido fitanico nelle diverse aree geografiche. Quest'ampia variabilita geografica e probabilmente anche stagionale all'interno dello stesso paese rende difficile suggerire una linea dietetica generale. Di particolare importanza sono tuttavia tutti i tipi di latticini, i grassi e la carne derivati da animali ruminanti. Queste sono le maggiori fonti di acido fitanico e devono essere eliminate dalla dieta. I vegetali a foglia verde furono inizialmente esclusi dalla dieta. Questo avvenne perche il fitolo nella clorofilla puo essere assorbito e convertito ad acido fitanico. Il fitolo legato alla clorofilla tuttavia e liberato solo in piccola quantita nell'intestino ed e probabilmente una fonte di minor importanza. Per questa ragione l'esclusione di vegetali a foglia verde non e necessaria sebbene la cottura possa rilasciare del fitolo legato. Livelli molto alti di acido fitanico (superiori ai 100 mg/dl) possono condurre a sintomi tossici e rischiosi per la vita. Come trattamento d'emergenza i pazienti con livelli molto alti di acido fitanico possono essere trattati con plasmaferesi. La plasmaferesi periodica puo essere utile come complemento all'ordinario trattamento dietetico. Questa combinazione e risultata essere efficace ed ha aiutato a mantenere i livelli plasmatici molto bassi. Plasmaferesi ripetute o 'plasma exchange' condotte negli stadi iniziali del trattamento con la dieta appaiono essere un modo razionale di ottenere una buona risposta iniziale. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

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