La neutropenia ciclica (NC) e un disordine congenito dell'ematopoiesi, trasmesso come carattere autosomico dominante, con penetranza completa, ma manifestazioni cliniche di diversa severita.E' caratterizzata da importanti e regolari oscillazioni dei neutrofili ematici, da livelli quasi normali a estremamente bassi, ad intervalli di circa 21 giorni. Gli episodi ricorrenti di severa neutropenia portano a ripetute e a volte gravissime infezioni. Casi acquisiti possono presentarsi a qualunque eta, raramente in associazione ad altre malattie immuno-ematologiche, o neoplasie (Aprikyan AAG, Conrad Liles W, Rodger E, Jonas M, Chi EY, Dale DC. Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia. Blood. 2001; 97:147-153).

I sintomi piu frequenti sono febbre ricorrente, gengivite, faringo-tonsillite, affaticamento, ulcere orali e cellulite. Piu del 20% bambini riporta dolore osseo e ascessi dentari.Sono stati descritti pochi casi di adulti con neutropenia ciclica, con simili aspetti clinici ed ematologici.Caratteristicamente le ulcere orali sono profonde e dolorose e spesso durano una settimana o piu. Possono essere associate a linfoadenopatia cervicale dolente. Una linfoadenopatia generalizzata non e comune. Sinusite, otite e bronchite sono spesso presenti. Le celluliti, in particolare delle falangette delle mani e nella regione perianale, sono frequenti. I pazienti con neutropenia ciclica si presentano anche con peritonite acuta caratterizzata da dolore addominale, ileo, shock settico. Spesso tali severe infezioni possono essere fatali. In questi pazienti ulcere del colon possono formarsi durante il periodo di neutropenia e risultare in batteriemia da Clostridi e da batteri gram negativi. Nell'intervallo tra i periodi di febbre ricorrente, ulcere orali e infezioni, i pazienti di solito non presentano sintomi e segni obiettivi all'esame fisico.I casi tipici di neutropenia ciclica hanno oscillazioni del numero di neutrofili e monociti con un periodicita di 21 giorni.Durante i periodi di neutropenia, i livelli ematici di dei neutrofili sono inferiori a 0,2 x 1O9/L per 3 o 5 giorni. Quindi la conta dei neutrofili di solito sale quasi ai livelli inferiori di norma, circa 2.0 x 109/L, e rimane approssimativamente intorno a tali livelli fino al successivo periodo di neutropenia.Nella maggior parte, ma non in tutti i pazienti, ci sono evidenti oscillazioni dei reticolociti e delle piastrine; alcuni hanno anche fluttuazioni degli eosinofili e dei linfociti.Le famiglie con diversi membri affetti di solito hanno oscillazioni simili dei neutrofili all'interno della stessa generazione.Comunemente tuttavia, i genitori affetti di un bambino malato, non hanno mai avuto diagnosi di neutropenia, principalmente per le modeste manifestazioni cliniche o per la mancanza di esami emocromo-citometrici. Gli altri parenti del probando possono anche presentare neutropenia ma sempre con sintomi sfumati (Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic Neutropenia. Seminars in haematology. 2002; 39:89-94).

I pazienti affetti da neutropenia ciclica crescono e si sviluppano normalmente, non presentano anomalie congenite associate e non esiste un rischio riconosciuto di leucemie o altre neoplasie maligne.Non sono riportate altresi gravi infezioni o sepsi neonatali; infatti molti bambini non hanno problemi fino all'eta di 6-9 mesi.Le ulcere orali ricorrenti e le gengiviti sono problemi cronici che spesso portano ad una precoce perdita dentaria. Le estrazioni sono di conseguenza richieste nei giovani adulti. Sepsi e decesso da batteriemia non sono comuni, tuttavia sono una sorgente di preoccupazione per i pazienti e per i loro familiari. La cronica ricorrenza di infezioni esita in un profitto scolastico scarso, con un impatto a lungo termine sullo stato lavorativo, sociale e psicologico.La frequenza dei sintomi nelle persone adulte suggerisce un miglioramento con l'eta se confrontata con quella dei ragazzi. La maggior parte degli adulti ha pochi ricoveri e le assenze dal lavoro non sono comuni.Le donne affette da neutropenia ciclica hanno un aumentato tasso di aborti spontanei e approssimativamente il 50% dei loro neonati potrebbero presentare neutropenia ciclica.Non si conoscono effetti sulla fertilita maschile (Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic Neutropenia. Seminars in haematology. 2002; 39: 89-94).

Il difetto genico nella neutropenia ciclica e localizzato nel cromosoma 19p13.3.15 che codifica per l'elastasi neutrofila (ELA2).L'elastasi neutrofila e rilasciata dai neutrofili durante l'infiammazione e causa la distruzione dei tessuti.La mutazione coinvolge il sito catalitico dell'enzima che puo portare all'incapacita degli inibitori di legare e quindi inattivare l'elastasi.I topi con il gene dell'elastasi inattivato, hanno un numero normale di neutrofili ma queste cellule presentano un'alterata capacita di uccidere i patogeni. Quindi il collegamento tra l'elastasi dei neutrofili e il cambiamento ciclico del numero dei neutrofili e sconosciuto (Lekstrom-Himes JA, Gallin JI. Immunodeficiency disease caused by defect in phagocytes. N Eng J Med. 2000; 343:1703-14).Recenti studi hanno dimostrato che la morte mediante apoptosi delle cellule precursori dei neutrofili e la loro rimozione da parte dei macrofagi midollari costituisce l'anomalia cellulare primaria causa di questa malattia.Il midollo osseo inoltre mostra variazioni oscillatorie dei precursori eritroidi, attribuibili presumibilmente alle variazioni nei livelli di eritropoietina e ad aspetti secondari della neutropenia ciclica (Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic Neutropenia. Seminars in haematology. 2002; 39:89-94). L'apoptosi accelerata dei progenitori del midollo osseo e una caratteristica specifica di questa malattia. Le piu precoci cellule progenitrici ematopoietiche possono proliferare normalmente ma quando si differenziano in senso neutrofilo, perdono la capacita proliferativa andando in apoptosi accelerata. I neutrofili periferici ematici, invece, presentano una normale sopravvivenza. Quindi esiste un difetto nella produzione di cellule tardive destinate alla linea mieloide (CFU-GM).I pazienti che ricevono terapia a base di fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), mostrano un significativo aumento nella produzione di CFU-GM mieloidi nel midollo. Quindi il G-CSF agisce come un fattore anti-apoptotico portando ad un miglioramento nella sopravvivenza dei progenitori cellulari midollari (Aprikyan AAG, Conrad Liles W, Rodger E, Jonas M, Chi EY, Dale DC. Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia. Blood. 2001; 97:147-153).

Solitamente, la diagnosi e sospettata in un bambino spesso di eta inferiore all'anno, che si presenti con ciclici, ricorrenti sintomi di infezione.La diagnosi di neutropenia ciclica puo essere posta attraverso la storia individuale e familiare confermando, in aggiunta, il conteggio manuale assoluto dei neutrofili (CNA). Benche la diagnosi di neutropenia ciclica possa essere posta anche con il solo conteggio manuale dei neutrofili, l'anamnesi puo identificare i parenti a rischio e quelli che necessitano di ulteriori conteggi dei neutrofili, che sperimentano dolore addominale o che possono beneficiare della terapia con G-CSF.Per la valutazione sono utili l'anamnesi dei precedenti valori dei neutrofili, dei ricoveri ospedalieri o delle procedure suggestivi, della frequenza dei segni e sintomi e la storia odontoiatrica e ostetrica.E inoltre necessario ottenere conte manuali dei neutrofili 2-3 volte alla settimana e, dopo che la diagnosi del proposito sia confermata, indagare tutti i parenti di primo grado (e gli altri con anamnesi suggestiva) (Palmer SE, Stephen K, Dale D. Genetics, phenotype, and natural history of autosomal dominant cyclic hematopoiesis. Am J Med Genetics. 1996; 66:413-22).I tre criteri clinici per la diagnosi di neutropenia ciclica sono un paziente con una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0.5 x 1O9/L in almeno 3-5 giorni consecutivi per ciclo, per tre cicli regolarmente spaziati. La maggior parte dei pazienti potrebbe inoltre presentare sintomi significativi (malessere ed anoressia) e segni (febbre, ulcere orali, linfoadenopatia) durante i periodi di neutropenia. A volte e difficile porre una diagnosi con certezza. Con l'ausilio di un analisi nel tempo, alcuni pazienti classificati come affetti da neutropenia, di fatto non mostrano una significativa periodicita, mentre altri classificati come neutropenia congenita o idiomatica, mostrano una evidente ciclicita (Haurie C, Dale DC, Mackey MC. Cyclical Neutropenia and Other Periodic Hematological Disorders: A Review of Mechanisms and Mathematical Models. Blood. 1998; 92:2629-40).I bambini neutropenici che non mostrano il tipico pattern di neutropenia ciclica dovrebbero essere indagati ulteriormente. Se sono verificati i suddetti criteri di diagnosi, i sintomi sono di lunga durata e non vi sono altre manifestazioni che suggeriscano una malattia ematologica (come ad esempio blasti, anemia, o indizi di leucemia), in questo caso non e indicato un esame del midollo per la diagnosi (Palmer SE, Stephen K, Dale D. Genetics, phenotype, and natural history of autosomal dominant cyclic hematopoiesis. Am J Med Genetics. 1996; 66:413-22).Lo screening molecolare dell'ELA2 puo avere valore diagnostico nei pazienti con neutropenia ciclica, specialmente perche e estremamente difficile dimostrare la lunghezza dei periodi di neutropenia nei bambini molto piccoli (Bellanne-Chantelot C, Clauin S, Leblanc T, Cassinat B, Rodrigues-Lima F, Beaufils S, Vaury C, Barkaoui M, Fenneteau O, Maier-Redelsperger M, Chomienne C, Donadieu J. Mutations in the ELA2 gene correlate with more severe expression of neutropenia: a study of 81 patients from the French Neutropenia Register. Blood. 2004; 103:4119-25).Nella neutropenia ciclica, l'aspirato e la biopsia midollari mostrano vari gradi di 'arresto maturativo' a seconda del giorno del ciclo in cui il prelievo e eseguito. Per esempio, quando il paziente entra nel suo periodo neutropenico, i neutrofili sono assenti dal midollo; quando esaminato durante il periodo nel quale la conta neutrofila e piu alta, il midollo puo apparire virtualmente normale (Aprikyan AAG, Conrad Liles W, Rodger E, Jonas M, Chi EY, Dale DC. Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia. Blood. 2001; 97:147-153).

La terapia con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) (da 2 a 5 mg/kg/die dose media 2,5 mg/kg/die), aumenta l'ampiezza delle oscillazioni dei neutrofili, accorciando la durata delle neutropenia e modificando la lunghezza del ciclo da 21 a circa 14 giorni.Il miglioramento clinico e probabilmente imputabile in massima parte all'accorciamento del periodo di neutropenia severa.Una somministrazione a lungo termine, quotidiana o a giorni alterni, riduce gli episodi febbrili, di ulcere orali, e gli altri eventi infiammatori associati a questa patologia.L'inizio del G-CSF e frequentemente associato con moderato dolore osseo e cefalea. La frequenza e la severita di questi sintomi varia da paziente a paziente ed e probabilmente dose-dipendente. Iniziare con una bassa dose (l mg/kg/die) e aumentarla se necessario (se persistono febbre, ulcere orali, o infezioni) sembra ridurre la severita di questi effetti collaterali. D'altro canto il dolore osseo e la cefalea tendono a ridursi con la durata del trattamento, di solito in circa 1 o 2 mesi. Un aumento delle dimensioni spleniche, evidente sia all'esame obiettivo che all'ecografia o alla RMN, ricorre comunemente, ma nella maggior parte dei pazienti e modesto e non sono note conseguenze sul piano clinico. L'evoluzione in leucemia mieloide non e una complicanza riconosciuta per la neutropenia ciclica con o senza il trattamento con G-CSF. C'e un aumentata attenzione circa il rischio di osteoporosi che si sviluppa in tutti i pazienti in trattamento cronico con G-CSF (Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic Neutropenia. Seminars in haematology. 2002; 39:89-94).Nel trattamento delle infezioni, se gli antibiotici sono indicati, dovrebbe essere inclusa una copertura per clostridi e per altri coliformi a causa della possibilita di rapida progressione a shock settico o necrosi intestinale (Palmer SE, Stephen K, Dale D. Genetics, phenotype, and natural history of autosomal dominant cyclic hematopoiesis. Am J Med Genetics. 1996; 66:413-22).

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