La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e una rara malattia con incidenza di 4 casi per milione/anno (Terrel in J. Thromb. Haemost del 2005)(1), caratterizzata da trombocitopenia ed anemia emolitica microangiopatica accompagnate da trombosi microvascolare che causano gradi variabili di ischemia ed infarti tessutali con varie disfunzioni neurologiche, insufficienza renale e febbre in pazienti che non abbiano altre patologie cliniche simili che possano causare trombocitopenia (LES, HIV, disordini linfoproliferative, mielodisplasia, etc..) (Sadler in Blood del 2008 e Yarranton in Curr. Opin. Neurol. del 2003) (2-3). La TTP primitiva puo essere suddivisa in una forma acquisita idiopatica (piu dell'80% di tutti i casi) ed in una malattia ereditaria assai rara (circa 10% di tutti i casi), conosciuta come sindrome di Upshaw-Schulman, causata da mutazioni del gene ADAMTS13 (George su Kidney del 2009 (4) e Palla su Haematolgica del 2009(5)). Le lesioni consistono nell'ispessimento delle pareti vasali con divulsione e/o distacco delle cellule endoteliali dalla membrana basale con accumulo di materiale soffice nello spazio subendoteliale, nel danno delle membrane degli eritrociti soggetti a rottura da stress, che provoca emolisi intravascolare, nella formazione di trombi piastrinici endoluminali e nell?ostruzione parziale o completa del lume vasale (Galbusera in Haematologica del 2009(6)).La carenza di una specifica metalloprotesi ADAMTS 13 gioca un ruolo fondamentale sia nella TTP congenita che nella TTP acquisita (3), poiche questo enzima plasmatico e specificamente devoluto al cleavage del polimero ultra-largo fattore di Von Willebrand (ULVWF) nella forma piu piccola e meno adesiva del fattore di Von Willebrand (Coppo del 2009)(7).La plasmaferesi (scambio di plasma) puo indurre remissioni in circa l'80% dei pazienti con TTP idiopatica (Rock del 1999) (8).

Nel 1924 Moschcowitz presento un caso di una ragazza di 16 anni che sviluppo improvvisamente debolezza degli arti, dolore al movimento dei polsi e dei gomiti, pallore e febbre. Questa paziente, ricoverata in ospedale, presentava anemia, leucocitosi, normale creatininemia, alcune petecchie su un braccio e sangue occulto nel contenuto gastrico e nelle feci (Moschcowitz del 1924) (9-10).Attualmente i segni e sintomi della TTP sono: vari sintomi neurologici come comportamento insolito, stato mentale alterato, ictus, emiplegia, parestesie, persistente cefalea generalmente in zona temporale, nausea e vomito (per ischemia del tratto GI o per interessamento del sistema nervoso centrale), fastidio al cuio capelluto. Talora sono presenti ridotta acuita visiva o visione doppia, improvvisa perdita della vista ad un occhio, dolore mandibilare alla masticazione, dolore e debolezza del collo, delle braccia o delle anche, dolore al petto o addominale da ischemia rispettivamente cardiaca o gastrointestinale, dolori muscolari ed articolari, febbre e calo ponderale, insufficienza renale. Caratteristiche sono la trombocitopenia che provoca ematomi o porpora e l?anemia emolitica con talora urine scure (Sandler (2), George del 2002 (11) e del 2006 (12) e Schwartz del 2006 (13).Poiche vi sono molte e variabili piccole aree di ischemia, prodotte da ostruzioni della microcircolazione, anche i sintomi possono essere diffusi e vari con interessamento di vari organi quali il cervello, i reni, il pancreas, il cuore, la milza e i surreni e piu raramente il fegato, i muscoli, i polmoni, il tratto gastrointestinale e le altre ghiandole (Symonette in eMedicine (14). Il quadro clinico acuto della malattia e talora scatenato da infezioni o dalla gravidanza (Loirat del 2009 (15) e Sadler (2)). I pazienti con TTP hanno un rischio aumentato di gravi emorragie, talora pericolose per la vita; una delle principali cause di morte e l'emorragia intracranica.

La TTP e una malattia assai rara con un?incidenza di 2-10 casi per milione/anno in tutte le razze (4). Nella TTP ereditaria la maggioranza dei pazienti omozigoti o con doppia eterozigosi presentano la malattia nel periodo neonatale o, molto piu frequentemente, nell'infanzia, ma il 20% rimane asintomatico fino alla terza decade di vita (Galbusera (6)); nei pazienti con TTP acquisita idiopatica la malattia avviene piu tardivamente con un picco nella quarta decade di vita. Alcuni pazienti con la forma ereditaria sono plasma dipendenti richiedendo frequenti infusioni di plasma, ma molti pazienti, dopo remissione della malattia con la terapia, rimangono asintomatici per lunghi periodi (Moake del 2006 (16)).Nella forma acquisita idiopatica spesso vi e una completa remissione della malattia dopo trattamento con plasmaferesi, corticosteroidi e, talora, immunosopressivi, ma in un 20-30% dei casi vi sono recidive; in uno studio spagnolo, pero, le recidive hanno un miglior quadro clinico e biologico e rispondono meglio al trattamento rispetto alle forme iniziali (Alvarez-Larran del 2009 (17)).Se la TTP acquisita e associata al cancro, alcuni farmaci o infezioni o avviene dopo trapianto d?organo la prognosi e molto peggiore (Sadler del 2004 (18)).Ora la mortalita e scesa dal 95% dei casi non trattati a poco piu del 10% nei pazienti con diagnosi precoce e corretta terapia (Yarranton (3) e Sadler (18)).

Molti studi indicano che la deficienza di una specifica metalloproteasi della famiglia ADAMTS, chiamata ADAMTS 13 che trasforma il polimero ULVWF dividendolo in subunita piu piccole, gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi delle forme ereditaria e acquisita di TTP (Furlan del 1998 (19), Tsai del 1998 (20) e Sandler del 2004 (18)).La forma idiopatica acquisita di TTP e causata dalla formazione di autoanticorpi contro la metalloproteasi ADAMTS 13 (soprattutto IgG, talora IgM e IgA) (Furlan (19) e Ferrari del 2007 (21)), mentre la forma ereditaria e dovuta a mutazioni del gene ADAMTS 13 che provocano una congenita deficienza della metalloproteasi. Sono state trovate molte mutazioni del gene ADAMTS 13 nel cromosoma 9q34 (Levy del 2001(22)), ma negli omozigoti ne sono state osservate una quindicina (Palla (5)). Nei soggetti normali il fattore di Von Willebrand (VWF), glicoproteina secreta dalle cellule vascolari endoteliali in forma di un polimero molto grande, supporta l'adesione e l'aggregazione piastriniche nelle zone di danno vascolare; alti livelli di shear stress promuovono l'adesione piastrinica al VWF verosimilmente per un cambio di conformazione del VWF stesso. ADAMTS 13, una metalloproteasi formata principalmente dalle cellule stellate epatiche, rompe il VWF quando la flessibile macromolecola e parzialmente attivata dagli alti livelli di shear stress; dividendo il VWF prima che sia totalmente attivato, previene la formazione della forma superattiva ULVWF e l'aggregazione piastrinica (Tsai del 2007(23)). Cio spiega come una severa deficienza della metalloproteasi ADAMTS13 causi trombi intravasali tipici della TTP, specialmente nelle arteriole o capillari poiche lo shear stress e inversamente proporzionale al calibro del vaso (Tsai del 2003 (24)). La frammentazione degli eritrociti avviene probabilmente quando il sangue attraversa le aree di turbolenza provocate dalle subocclusioni vasali da aggregati piastrinici. (Sadler (18)).

Nel 1960 Amorosi propose una cinquina di segni per la diagnosi di TTP: anemia emolitica microangiopatica (MAHA), piastrinopenia, interessamento neurologico, insufficienza renale e febbre. In una successiva larga messe di studi la MAHA e la piastrinopenia furono trovati nel 100% dei casi, l?interessamento neurologico nel 90%, l'insuffcienza renale nel 50% e la febbre solo nel 25% dei pazienti affetti da TTP (Sarode del 1997(25)). Altri sintomi e segni sono: artralgie, astenia, malessere generalizzato, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca per ischemia cardiaca,dolori addominali e disfunzione renale con ematuria franca nel 15% dei casi, porpora cutanea, emolisi, ipertensione arteriosa da insufficienza renale e splenomegalia (Tsai 24 e Sandler 18). I dati ematologici sono caratteristici: oltre all?anemia emolitica ed alla piastrinopenia (esluse altre cause di piastrinopenia) vi e la presenza di schistocisti, di valori elevati di LDH con test di Coombs negativo (Sadler (2)). Il valore della determinazione dell?attivita della ADAMTS 13 e del riscontro di autoanticorpi anti.ADAMTS13 rimane ancora incerto (George 12). Vi sono ancora discrepanze fra le varie tecniche di determinazione e i valori trovati in vitro non sempre sono eguali a quelli in vivo (Lammle del 2005 (26)). In 9 coorti di studi in pazienti con TTP la frequenza di una grave carenza di ADAMTS 13 variava dal 33 al 100% e le manifestazioni della deficanza della metalloproteasi sono eterogenee (George 12), mentre nei pazienti sintomatici con TTP ereditaria si ritrovava sempre una carenza di ADAMTS 13 (Mannucci 2007 (27)). Ma una grave deficanza di ADAMTS 13 si puo trovare anche in altre malattie e pazienti con normali livelli di ADAMTS 13 si trovano anche in pazienti con segni clinici di TTP (Vesely del 2003 (28)). Invece una grande rilevanza prognostica ha la determinazione il dei valori dell?ADAMTS 13, poiche identifica un sottogruppo di paqzienti che rispondono bene alla plasmaferesi (18). In alcuni casi il riscontro di autoanticorpi contro la metalloproteasi e di supporto alla diagnosi di TTP acquisita (2) ed un alto titolo autoanticorpale correla con un alto rischio di recidive (17). Esistono poi forme atipiche o subcliniche di TTP e l'assenza di anemia emolitica o di trombocitopenia non esclude la diagnosi di TTP. Alcuni pazienti diventano sintomatici quando vengono stressati da infezioni, gravidanza o interventi chirurgici. Altri possono presentarsi con trombocitopenia isolata (23) ed altri ancora con disturbi neurologici senza piastrinopenia o anemia emolitica, per cui nei casi atipici la diagnosi e difficile senza l?aiuto della determinazione dell?ADAMTS13 e l?analisi del polimero VWF. Infine la triade piastrinopenia, anemia emolitica e deficit neurologici con febbre e insufficienza renale e comune ma non patognomonica per TTP; quest'insieme di disturbi possono presentarsi anche in alcuni casi di lupus eritematoso sistemico e di altre malattie (23).

La plasmaferesi e il trattamento di scelta per la TTP e consiste in uno scambio di plasma con rimozione del plasma sanguigno del paziente tramite aferesi e sostituzione con plasma di donatori, che elimina la carenza di ADAMTS 13 e rimuove gli autoanticorpi e le citochine stimolanti l?endotelio (Barbot del 2001 (29) e Zeng del 2004 (30)). Il valore dello scambio di plasma e stato dimostrato in vari studi randomizzati e prospettici di confronto con la semplice infusione di plasma: la sopravvivenza a 6 mesi era del 78% contro il 63% (7). Il trattamento standard per la TTP Include scambio di plasma di 30-60 ml/Kg di peso corporeo (2 e 17). La plasmaferesi aiuta molti pazienti a superare la fase acuta della malattia, ma non e trattamento specifico per ridurre la produzione di autoanticorpi anti-ADAMTS 13 e il trattamento ottimale sembrerebbe essere quello di un pretrattamento per ridurre la formazione di auroanticorpi. Molti medici usano, per questo, rutinariamente corticosteroidi e si riservano trattamenti piu aggressivi con immunosopressori per malattia refrattaria o in caso di recidive (2). Tra gli immunosopressori il rituximab sembra il farmaco piu efficace nel normalizzare i livelli di ADAMYS 13 e nel prevenire le recidive, usualmente alla dose di 375 mg/m2 alla settimana per una media di 4 dosi (2). Il rituximab e stato usato anche come pretrattamnto per mantenere la remissione della malattia in quei soggetti con autoanticorpi anti ADAMTS 13, in cui le altre terapia avevano fallito ed e consigliabile un secondo trattamento con retuximab per prevenire recidive nei casi con significativa riduzione dei livelli di ADAMTS 13 o ricomparsa di autoanticorpi (Bresin del 2009 (31)). In rari casi la produzione di autoanticorpi anti ADAMTS 13 puo essere soppressa con la splenectomia cosi da rimuovere le cellule che producono gli autoanticorpi (18). Alcuni autori, infine, usano nella fase acuta l'acido acetil salicilico.

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