Malattia autosomica recessiva che provoca invecchiamento precoce negli adulti, caratterizzata da modificazioni sclerodermiche della cute, cataratta, calcificazioni sottocutanee, atrofia muscolare, tendenza a sviluppare diabete mellito, aspetto invecchiato del viso, alopecia, elevata incidenza di neoplasie-Medline Thesaurus

SEGNI RISCONTRATI NELLA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI


Cataratta


Il segno piu costantemente presente nei pazienti e la cataratta, presente nel 94-100% dei soggetti.
La cataratta di solito compare nella terza decade.
In vari studi l'eta media di comparsa e compresa fra 23 e 30 anni. La cataratta e generalmente bilaterale, nonostante si possa trovare a stadi di sviluppo diversi in ciascun occhio; e indistinguibile da quella osservabile nei soggetti anziani.


Patologia cutanea


Verso la seconda decade di vita, la maggior parte dei soggetti ha una cute dall'aspetto simil-sclerodermico. La cute e tesa, lucente, e sottile a causa dell'atrofia dermica e della perdita di tessuto connettivo, muscolare, e adiposo sottocutaneo sottostanti. Sedi di cute con alterazioni sono gli arti superiori e inferiori; le caviglie e i piedi sono particolarmente colpiti. L'atrofia dei tessuti e responsabile del tipico aspetto 'ad uccello' della faccia, con naso affilato, ma guance relativamente carnose. Puo verificarsi anche ipercheratosi, spesso causa di ulcere dei piedi e delle caviglie. L'ulcerazione puo essere grave, causante gangrena; in qualche caso puo essere necessaria l'amputazione. Altre alterazioni cutanee sono: iperpigmentazione diffusa, aree di ipopigmentazione, telangiectasia (36% dei soggetti), deformita delle unghie (42% dei soggetti) e in generale cute sottile e secca.


Habitus e statura


La bassa statura e un'altra caratteristica tipica osservabile nella maggior parte dei pazienti (86-100%). Nei giapponesi, i maschi hanno un'altezza compresa fra 137 e 161 cm (in media 151-153 cm) e le femmine fra 122 e 151 cm (in media 131.7-144.2 cm). I non-giapponesi (soprattutto caucasici) sono in qualche modo piu alti, con altezza media riportata di 157 cm e 146 cm per i maschi e le femmine rispettivamente. L'arresto di crescita si verifica durante la prima adolescenza (tra i 10 e i 20 anni) e sembra essere il risultato dell'assenza dello scatto di crescita puberale. La bassa statura si accompagna a basso peso corporeo. Mentre molte caratteristiche corporee sono proporzionate alla taglia del soggetto, un segno distintivo e la presenza di estremita sottili con tronco tarchiato, osservabili nel 76-100% dei soggetti studiati. Spesso si osserva atrofia muscolare marcata a livello degli arti. Nonostante la bassa statura, negli adulti i livelli di TSH e GH sono normali.


Ingrigimento e perdita di capelli


I capelli dei soggetti malati spesso iniziano a diventare grigi nella tarda adolescenza, anche se i capelli grigi possono comparire gia dai 5 anni di eta. Questo e forse uno dei segni piu precoci. Col tempo, i capelli diventano completamente bianchi. La perdita dei capelli, delle sopracciglia e delle ciglia si verifica parallelamente all'ingrigimento. La presenza di pochi, radi capelli grigi o bianchi e l'atrofia cutanea conferiscono ai soggetti un aspetto di 20 o 30 anni piu vecchio rispetto alla reale eta cronologica.


Eccesso di acido ialuronico nelle urine


E stato ripetutamente osservato nei soggetti con la sindrome un eccesso di acido ialuronico (HA) nelle urine. L'acido ialuronico urinario e stato identificato per la prima volta all'analisi delle urine, effettuata per ricercare i prodotti di degradazione del tessuto connettivo, glicosaminoglicani acidi. Mentre i livelli di glicosaminoglicani erano normali, i livelli di acido ialuronico risultarono elevati. I livelli di acido ialuronico sono elevati anche nella sindrome di Hutchinson-Gilford (progeria), un altro disturbo dovuto ad un processo di invecchiamento accelerato. L'acido ialuronico e assente o presente in piccole quantita nelle urine di soggetti sani.


SEGNI RISCONTRATI IN ALCUNI PAZIENTI


Ipogonadismo


L'iposviluppo sessuale secondario e di riscontro abbastanza comune, verificandosi in circa il 66-96% dei soggetti studiati. Nei maschi, genitali piccoli e peli pubici radi sono comunemente osservati, anche se non in tutti i soggetti. Le donne hanno genitali poco sviluppati, con utero di piccole dimensioni. In circa la meta delle donne studiate, i seni erano piccoli, atrofici, o poco sviluppati. Sia gli uomini che le donne con ipogonadismo hanno avuto figli, nonostante si abbia una riduzione della fertilita. L'inizio delle mestruazioni avviene tra i 9 e i 20 anni (in media 13,9 anni; n=35). Le mestruazioni frequentemente cessano prematuramente (18-45 anni; in media a 33 anni) prima della menopausa.


Osteoporosi e calcificazioni dei tessuti molli


In un certo numero di pazienti si puo osservare osteoporosi, che spesso si manifesta in modo piu grave a livello di arti inferiori, piedi, caviglie e in modo meno grave a livello di arti superiori e colonna vertebrale. Il resto del tronco e il cranio sono colpiti meno gravemente o non sono colpiti affatto. In studi compiuti su soggetti giapponesi e caucasici di circa 40 anni, una percentuale variabile tra il 33 e il 41% aveva perdita evidente di massa ossea. Fa eccezione rispetto a questa prevalenza osservata uno studio condotto su 6 soggetti sardi con la sindrome, in cui tutti sono risultati affetti da osteoporosi. La calcificazione dei tessuti molli si osserva spesso attorno al tendine di Achille, ai tendini del ginocchio e del gomito, a livello dei legamenti e dei tessuti circondanti queste aree. E stata osservata anche calcificazione dei tessuti molli delle mani e dei piedi.


Diabete mellito


Tendenza a sviluppare diabete e stata osservata nel 44-70% dei soggetti. In uno studio riguardante la tolleranza al carico orale di glucosio, il 55% dei soggetti e stato classificato affetto da diabete mellito e un altro 22% da alterata tolleranza al glucosio. A digiuno i livelli di glucosio sono elevati solo in un gruppo di pazienti con test di tolleranza al glucosio alterati, ad indicare che, nella sindrome il diabete e lieve; sintomi quali poliuria, polidipsia, prurito, calo ponderale sono di riscontro poco comune. L'iperglicemia e generalmente trattata con la restrizione dietetica. Le complicanze tipiche del diabete, quali nefropatia, retinopatia, neuropatia, non sono state riportate nei soggetti con la sindrome. Dal momento che certi pazienti non hanno alcuna tendenza a sviluppare diabete, altri fattori, diversi dalle mutazioni nel gene WRN, sono responsabili della comparsa di diabete in questi soggetti.


Vasculopatia


Una vasculopatia generalizzata ad insorgenza precoce e di comune riscontro nei pazienti ed e responsabile del 15% dei decessi. Il 70-90% dei pazienti presenta ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia, e la maggior parte e classificata (criteri WHO) come affetta da iperlipidemia di tipo IIb. Si osserva calcificazione vascolare, piu frequentemente a livello di arti inferiori e piedi. Evidenza clinica di vasculopatia viene riportata nel 25-100% dei pazienti (in media 42%); i sintomi sono anomalie all'ECG, scompenso cardiaco congestizio, angina, infarto. In uno studio autoptico in tutti i soggetti era presente aterosclerosi in misura maggiore rispetto a soggetti della stessa eta. In alcuni soggetti si verifica calcificazione delle arterie coronariche, dei lembi e degli anelli delle valvole aortica e mitralica.


Neoplasie


I soggetti con sindrome di Werner hanno un rischio maggiore di sviluppare carcinomi e sarcomi; le neoplasie rappresentano la principale causa di morte (80%). Un gran numero di casi verificatisi in soggetti giapponesi e caucasici sono stati riveduti per quanto riguarda la prevalenza di neoplasia. Nei pazienti si verificano con maggior frequenza neoplasie non-epiteliali; il rapporto neoplasie epiteliali-neoplasie non-epiteliali era di 1:1 contro 1:10 nella popolazione generale. Le neoplasie piu comuni nei soggetti giapponesi sono sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi, melanomi, carcinomi della tiroide; nel complesso queste neoplasie rappresentano il 57% dei tumori nei pazienti con sindrome di Werner e il 2% nella popolazione giapponese generale. Stime conservative basate sui tassi di incidenza di tali neoplasie nella popolazione generale e in una popolazione stimata di 5000 pazienti con la sindrome in Giappone (probabilmente una sovrastima) suggeriscono che l'incidenza di sarcomi dei tessuti molli e almeno 20 volte maggiore nei pazienti con la sindrome rispetto alla popolazione giapponese generale. Il melanoma acrale lentigginoso dei piedi e della mucosa nasale, la forma di melanoma predominante nei giapponesi con sindrome di Werner, e estremamente raro in Giappone (0,16 casi per 100000 abitanti/anno). Anche gli osteosarcomi hanno un'incidenza superiore all'attesa, con una distruibuzione per eta particolare; 12 dei 13 casi osservati si sono verificati tra i 35 e i 64 anni di eta, a differenza di quanto si verifica nella popolazione generale, nella quale l'incidenza di osteosarcomi e piu elevata nella tarda adolescenza.
I carcinomi della tiroide osservati comprendono sia le forme papillari (8 casi su 21) che le forme follicolari (10 casi su 21). Mentre i carcinomi papillari sono relativamente comuni nella popolazione giapponese, quelli follicolari sono meno comuni e proporzionalmente in eccesso nei soggetti con la sindrome. In aggiunta alle neoplasie menzionate precedentemente, sono stati osservati un vasto numero di casi isolati di altre neoplasie. Possono essere comuni i meningiomi benigni. L'aumento di incidenza di neoplasie in questi soggetti non rappresenta un aumento di incidenza di tutte le forme di neoplasia, quanto piuttosto un incremento selettivo di alcuni tipi di tumore relativamente rari. Quindi la sindrome di Werner non e un'esatta riproduzione del processo di invecchiamento per quanto riguarda le neoplasie.
Nei pazienti sono poco rappresentate alcune forme comuni di neoplasie epiteliali, soprattutto il cancro della prostata, che nella popolazione generale e particolarmente frequente fra i maschi anziani.


Sistema nervoso centrale


Inizialmente gli studi condotti non evidenziarono un interessamento del sistema nervoso centrale nei soggetti affetti. Comunque, studi piu recenti, effettuati con metodiche piu avanzate e condotti su soggetti piu anziani, hanno evidenziato che attorno ai 40 anni, il 40% presenta atrofia cerebrale, visibile alla TAC o alla RM: una demenza senile lieve e stata riscontrata nel 21% dei pazienti studiati. Sono stati osservati casi isolati di atrofia cerebrale diffusa e un caso di paraparesi spastica con polineuropatia. I dati neuropatologici sono limitati; autopsie condotte inizialmente in due soggetti intellettualmente normali, di 51 e 57 anni, utilizzando metodiche istologiche standard, non hanno evidenziato modificazioni tipo malattia di Alzheimer (placche senili o depositi neurofibrillari) tipicamente associati col normale processo di invecchiamento. Piu recentemente questi stessi pazienti sono stati studiati utilizzando metodiche piu sensibili e anticorpi anti-proteina A-beta di Alzheimer e tau iperfosforilata, i principali componenti dei depositi di amiloide e neurofibrillari rispettivamente. Nei soggetti piu anziani, a livello di lobi temporali e frontali, e nell'ippocampo si sono trovati depositi diffusi di proteina A-beta. Il deposito di amiloide era simile a quello osservato nei pazienti con malattia di Azheimer e maggiore rispetto a quello osservato nei normali controlli anziani.


ALTRE CARATTERISTICHE CLINICHE


Oltre ai sintomi sopra descritti, alcuni pazienti hanno i seguenti segni: piedi piatti (92%), irregolarita dei denti (42%), iperiflessia (79%), voce stridula, rauca (83%; eta media di insorgenza 21-27 anni), causata dall'ispessimento e dall'ulcerazione delle corde vocali.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il fenotipo della malattia e complesso, dipendente dall'eta e variabile. I soggetti colpiti sono di solito normali durante l'infanzia e la prima adolescenza: l'unico segno puo essere un ritardo di crescita, che si verifica poco prima o alla puberta. All'inizio della seconda o della terza decade di vita, cominciano a verificarsi ingrigimento e perdita dei capelli, modificazioni simil-sclerodermiche della cute, generalmente a livello del viso, degli arti inferiori e dei piedi. Verso i 40 anni e negli anni successivi i soggetti sviluppano molte delle malattie tipiche dell'eta avanzata, quali vasculopatia arteriosclerotica, neoplasie, diabete mellito, osteoporosi e cataratta bilaterale. I pazienti vengono spesso descritti come aventi un aspetto 'senile' e dimostrano 20-30 anni piu della loro reale eta cronologica.
In termini di morbidita e mortalita, la vasculopatia e le neoplasie rappresentano le patologie piu importanti; le neoplasie, seguite dall'infarto del miocardio e dagli accidenti cerebrovascolari, sono le cause piu frequenti di morte prematura; l'eta media di morte per tutte le cause e di 47 anni.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il gene implicato della sindrome di Werner (WRN), localizzato sul cromosoma 8p12, e stato clonato e codifica per una proteina di 1432 aminoacidi, WRNp, che presenta un'omologia con la super-famiglia delle elicasi DExH box DNA e RNA. Al di fuori del dominio elicasi, WRNp presenta omologie con un dominio RNasi D, fatto che puo indicare un'attivita esonucleasica 3'-5'.
In vitro, WRNp si comporta come una 3'-5' DNA elicasi. La funzione in vivo del gene WRNp non e nota. La sindrome di Werner e una sindrome da instabilita genetica caratterizzata da una percentuale elevata di traslocazioni cromosomiche e mutazioni e da un tasso elevato di mutazioni nelle cellule somatiche. Questo fenotipo mutato, derivante dalla perdita di WRNp, potrebbe essere un difetto a carico di un non meglio identificato sistema di riparazione del DNA, un difetto nell'iniziazione della replicazione, o un difetto in qualche altro aspetto del metabolismo del DNA che richiede lo svolgimento del DNA.
Sono state identificate mutazioni nel gene WRNp in tutti i soggetti con sindrome di Werner studiati.
Fino ad oggi sono state identificate 19 diverse mutazioni. Tutte le mutazioni, indipendentemente dal fatto che siano mutazioni puntiformi, inserzioni o delezioni, portano alla formazione di una proteina tronca; nessuna mutazione missense e stata fino ad ora identificata. Le proteine tronche WRN risultanti dalle varie mutazioni variano in lunghezza da 176 a 1304 aminoacidi, alcune contengono il dominio elicasi, mentre altre sono costituite soltanto dall'estremita N-terminale della proteina. Gli eterozigoti composti derivano dall'esistenza di un certo numero di mutazioni differenti. Nonostante la varieta di proteine prodotte e le combinazioni di alleli mutanti, non e provato che la gravita della malattia correli con il tipo di mutazione osservata. Quindi le differenti relazioni fra genotipo e fenotipo possono essere difficili da definire e da identificare necessitanti di ulteriori studi per poter essere stabilite. Gli eterozigoti (allele normale/mutazione WS) non sembrano avere nessuna caratteristica della sindrome, alcuni vivono anche fino a 90 anni. Fino ad oggi nessuna altra malattia e stata associata alle mutazioni nel gene WRN. In particolare i soggetti con sindrome di Hutchinson-Gilford, una sindrome progeroide ad insorgenza nell'infanzia, non presentano mutazioni WRN.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Non esistono criteri diagnostici standard, nonostante ne siano stati utilizzati molti nell'ambito della ricerca. La descrizione dell'aspetto clinico deriva dall'osservazione di soggetti che generalmente hanno 30-40 anni. Dal momento che di solito e difficile giungere precocemente ad una diagnosi, l'insorgenza di segni quali arresto di crescita o ingrigimento dei capelli e presa in considerazione retrospettivamente, dipende dai ricordi del paziente e puo non essere precisa. Inoltre, non sono stati effettuati studi longitudinali di coorti di soggetti con la sindrome, seguendoli fino al decesso e considerando i risultati delle autopsie eseguite; pertanto, le stime di incidenza di segni ad insorgenza tardiva, quali malattie cardiovascolari, diabete mellito e neoplasie possono essere basse. Le stime di prevalenza di una particolare caratteristica possono variare considerevolmente. Per esempio, le stime della percentuale di pazienti con malattia cardiovascolare possono variare tra il 25% e il 100%. Questa variabilita puo dipendere dall'eta diversa dei pazienti studiati nei vari gruppi, dall'influenza di diversi fattori ambientali (dieta etc.), esistenza di differenti patrimoni genetici in gruppi etnici diversi. Nonostante i limiti dei dati raccolti, la descrizione clinica della sindrome qui riportata e sovrapponibile, considerando i vari casi osservati in letteratura.
Due criteri diagnostici differenti sono stati utilizzati nell'ambito degli studi condotti sulla sindrome. I criteri diagnostici utilizzati ad Nakura et al. comprendono 6 segni principali riscontrati nella maggior parte dei soggetti con la sindrome e 9 sintomi presenti con minor frequenza.
I sei segni principali sono:


1. Cataratta bilaterale;


2. Patologie della cute (cute tesa, cute atrofica, alterazioni della pigmentazione, ulcerazioni, ipercheratosi, atrofia sottocutanea in alcune aree), faccia caratteristica ad 'uccello';


3. Bassa statura;


4. Consanguineita (cugini di terzo grado o piu) o presenza di familiari affetti;


5. Ingrigimento prematuro dei capelli e/o assottigliamento del cuoio capelluto;


6. Test dell'acido ialuronico positivo;


Altri segni e sintomi sono:


1. Diabete mellito;


2. Ipogonadismo (iposviluppo sessuale secondario, riduzione della fertilita, atrofia testicolare o ovarica);


3. Osteoporosi;


4. Osteosclerosi delle falangi distali delle dita delle mani e/o dei piedi (diagnosi radiografica);


5. Calcificazione dei tessuti molli;


6. Aterosclerosi precoce;


7. Neoplasie mesenchimali, neoplasie rare o multiple;


8. Modificazioni della voce (voce stridula o rauca);


9. Piedi piatti.


Una diagnosi di sindrome di Werner 'definita' richiede tutti i sei segni principali e due dei meno frequenti; una diagnosi di 'probabile' sindrome di Werner richiede i primi tre segni principali e qualsiasi due fra gli altri. Un limite di tali criteri e che il test dell'acido ialuronico non e disponibile di routine. Inoltre, mentre la consanguineita e un utile indicatore di modalita di ereditarieta recessiva, la maggior parte dei soggetti caucasici (64%) e molti giapponesi (20-32%) non provengono da famiglie di consanguinei.
Goto e coll. hanno utilizzato un insieme di criteri simili: la diagnosi di sindrome di Werner richiede che il soggetto presenti tre dei quattro principali gruppi di sintomi.
I quattro principali gruppi di sintomi sono:


1. Habitus e statura caratteristici: bassa statura, basso peso corporeo, estremita sottili con tronco tozzo, naso a becco d'uccello;


2. Segni di precoce invecchiamento: facies 'ad uccello', perdita di capelli, iperpigmentazione della cute, voce rauca, aterosclerosi diffusa, cataratta giovanile bilaterale, osteoporosi;


3. Alterazioni simil-sclerodermiche della cute: cute e muscolatura atrofica, ipercheratosi, telangiectasia, cute tesa sopra le estremita delle ossa dei piedi, ulcere cutanee, calcificazioni localizzate;


4. Alterazioni endocrine: diabete mellito, ipogonadismo.


RECENTI IMPLICAZIONI DIAGNOSTICHE DELL'IDENTIFICAZIONE DEL GENE WRN


La diagnosi puo attualmente essere confermata definitivamente attraverso l'analisi delle mutazioni del gene WRN; i soggetti possono essere sia omozigoti che eterozigoti composti per mutazioni del gene WRN. Negli studi fino ad oggi condotti, sono state identificate mutazioni in tutti i soggetti studiati, compresi alcuni con diagnosi di 'probabile' o 'possibile' sindrome di Werner. L'analisi mutazionale conferma l'utilita dei criteri clinici sopra descritti. Il principale vantaggio dell'analisi mutazionale e rappresentato dal fatto che la diagnosi e effettuata precocemente, quando si hanno i primi sospetti della malattia. Invece, utilizzando i criteri clinici, l'eta media di diagnosi e di 37 anni, dato che in molti pazienti alcuni dei sintomi principali non si manifestano se non verso i 30- 40 anni. Lo screening delle mutazioni WRN e semplice nella popolazione giapponese poiche nel 60% dei soggetti si riscontra la stessa mutazione; altre due mutazioni sono responsabili di un ulteriore 33% di casi. Nei soggetti caucasici non si conoscono le frequenze delle singole mutazioni. Dato che il gene e composto da 34 esoni, l'analisi completa in un paziente sarebbe molto costosa. Lo sviluppo di un test in vitro per la ricerca della proteina tronca faciliterebbe l'identificazione della mutazione.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Dato che la sindrome di Werner e una malattia estremamente rara, e poco probabile che sia realizzabile uno screening a livello di popolazione generale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La terapia e di supporto.

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