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PSEUDOXANTOMA ELASTICO
Codice esenzione : RN0630


Rara malattia progressiva ereditaria derivante da degenerazione basofila estesa del tessuto elastico. Compare dopo la puberta e coinvolge cute, occhio e il sistema cardiovascolare. Tipiche sono delle piccole chiazze giallastre e circoscritte presenti nelle aree di maggior mobilita della pelle, strie vascolari retiniche e tendenza ad emorragie e insufficienza arteriosa. Medline Thesaurus

Lo pseudoxantoma elastico rappresenta un disordine ereditario del tessuto connettivo caratterizzato dall'accumulo di fibre elastiche morfologicamente anomale e mineralizzate nel derma, e nei tessuti cardiovascolare e oculare (Olivier Le Saux, ? Konstanze Beck, ? Christine Sachsinger, ? Carina Treiber, ? Harald H. H. Goring, ? Katie Curry, ?Eric W. Johnson,? Lionel Bercovitch, ? Anna-Susan Marais, Sharon F. Terry,? Denis L. Viljoen, ? Charles D. Boyd- Evidence for a founder effect for pseudoxanthoma elasticum in the Afrikaner population of South Africa. Hum Genet (2002) 111 :331'338). Le donne sono interessate due volte piu spesso rispetto ai maschi. La diagnosi viene fatta solitamente tra la terza e la quarta decade. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders)
Ad un'eta media di 13.5 anni compaiono papule giallastre nelle pieghe cutanee. Le aree piu comunemente colpite sono rappresentate da quelle anticubitale, poplitea, inguinale, del collo, delle ascelle, delle aree periombelicali, orale, vaginale, e della mucosa rettale. Il coinvolgimento puo essere progressivo e coinvolgere l'intera cute. Nel tempo la cute puo divenire lassa e pendere in pieghe, particolarmente a livello del collo, delle ascelle, e dell'inguine.
Le strie vascolari, che rappresentano le caratteristiche lesioni oculari dello pseudoxantoma elastico, sono delle linee irregolari, simili a raggi, che si irradiano dall'area peripapillare in tutte le direzioni. Si trovano sotto la retina e sopra la neovascolarizzazione coroidea e quindi sono distinguibili dai vasi sanguigni. Sono quasi sempre bilaterali. Possono essere sottili o ampie e possono variare in numero da una a molte. E' solitamente associata una modificazione peripapillare corioretinale. Il colore delle strie vascolari puo variare dal rosso al marrone scuro, in relazione spesso alla pigmentazione del fundus; possono apparire grigie se e presente tessuto fibrovascolare. Si puo osservare ai margini delle strie una iperpigmentazione o atrofia dell'epitelio retinico pigmentato. Le strie si osservano solitamente nella giovane eta adulta, ma possono essere presenti anche in pazienti di meno di 13 anni. Le strie sono di per se stesse solitamente asintomatiche, ma sono associate a complicanze che possono portare a perdita della vista. Dopo un trauma puo frequentemente svilupparsi una emorragia subretinica. Tuttavia, le principali cause di perdita della vista in tali pazienti sono rappresentate dalla neovascolarizzazione coroidale, dal distacco dell'epitelio retinico pigmentato, e dalla degenerazione maculare. Altre manifestazioni oculari includono la modificazione 'a pelle di arancia', i margini chiari lungo le strie, le lesioni periferiche focali ('macchie a salmone'), le emorragie, le macchie rosse appaiate lungo la stria, e la druse del disco.
Le modificazioni a pelle d'arancia rappresentano una diffusa marmorizzazione dell'epitelio retinico pigmentato a livello della periferia media temporale e consistono in lesioni multiple giallastre che ricordano una buccia d'arancia. Tali lesioni possono essere osservate prima delle strie vascolari. Si osservano solitamente nel pseudoxantoma elastico, ma occasionalmente sono presenti anche in casi di morbo di Paget e di malattia falciforme. Le 'macchie a salmone' rappresentano delle lesioni multiple focali, gialle, atrofiche e periferiche dell'epitelio retinico pigmentato. La druse maculare e la druse atipica possono essere presenti in piu del 75% dei casi. Possono essere presenti nel 75% dei pazienti anche piccoli corpi cristallini multipli nelle regioni medio-periferiche e iuxta-papillari. Tali corpi cristallini sono associati alle anomalie dell'epitelio retinico pigmentato atrofico. La druse del disco ottico e comunemente associata al pseudoxantoma elastico e alle strie vascolari. Coleman e coll. Hanno stabilito che l'incidenza della druse del disco e di 20-50 volte maggiore nei pazienti affetti da pseudoxantoma elastico rispetto alla popolazione generale. Ritengono inoltre che la druse del disco possa rappresentare la prima manifestazione oculare del pseudoxantoma. La pelle d'arancia e altre lesioni pigmentarie possono precedere le strie vascolari che possono non svilupparsi fino alla terza, quarta decade di vita. Le strie vascolari conducono poi alla neovascolarizzazione coroidale, alle cicatrici disciformi e alla degenerazione maculare. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders)
La calcificazione delle fibre elastiche della tonaca media dei vasi sanguigni e la conseguente proliferazione dell'intima portano a gravi complicanze. La claudicatio rappresenta il problema piu comune; i polsi negli adulti sono spesso obliterati. L'angina pectoris o l'angina addominale possono diventare inabilitanti. L'ipertensione e prevalente negli adulti e sembra essere associata al coinvolgimento dell'arteria renale; puo svilupparsi precocemente. Le emorragie gastrointestinali, connesse apparentemente alla fragilita dei vasi submucosi, possono presentarsi presto e rappresentare spesso il segno di esordio della malattia. (Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition-International Edition) Le emorragie gastrointestinali possono essere pericolose per la vita, e possono osservarsi in piu del 15% dei pazienti (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders). Il sanguinamneto puo essere descritto anche a livello del tratto urinario. Per ragioni non note, la malattia cerebrovascolare sembra essere meno frequente di quanto atteso.
Nonostante l'importante contenuto di fibre elastiche, il polmone non e affetto in maniera significativa nei pazienti affetti da pseudoxantoma elastico.
La prevalenza stimata della malattia e di 1 su 100,000. (Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition-International Edition)

E' stato postulato che l'insufficienza renale e associati disturbi metabolici possano rappresentare fattori precipitanti in alcuni pazienti che sono geneticamente predisposti allo sviluppo della malattia. Anche altri fattori sembrano modificarne l'insorgenza e la progressione. Ad esempio, le influenze ormonali sulle manifestazioni del pseudoxantoma elastico potrebbero interferire con la riportata predominanza delle pazienti femmine affette, sebbene questo possa riflettere da differenza di genere nel riportare i sintomi. E' stato inoltre riportato il peggioramento della malattia come risultato di gravidanze multiple. Infine, alcuni stili di vita, come il fumo di sigaretta, possono modificare le manifestazioni della patologia, come esemplificato dal peggioramento della claudicatio. (Jouni Uitto, Leena Pulkkinen and Franziska Ringpfeil. Molecular genetics of pseudoxanthoma elasticum: a metabolic disorder at the environment'genome interface? TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.1 January 2001)

Lo pseudoxantoma elastico viene solitamente ereditato con modalita autosomica recessiva, ma il tipo di ereditarieta puo essere anche autosomica dominante (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders). Pope (1974) ha suggerito che ci siano due forme autosomiche dominanti e due forme autosomiche recessive. La forma autosomica recessiva tipo I si manifesta con moderate complicanze vascolari e retiniche e con lesioni cutanee a livello delle pieghe; la forma autosomica recessiva tipo II si caratterizza per un coinvolgimento generalizzato della cute, ma senza coinvolgimento viscerale. La forma autosomica dominante tipo I presenta gravi complicanze vascolari e retiniche con cecita precoce e malattia arteriosa coronaria; la forma autosomica dominante tipo II e caratterizzata da lievi modificazioni cardiovascolari e retiniche con aspetto marfanoide (iperestensibilita articolare, sclere blu, alto arco palatale). Lebwohl e coll. hanno fornito una buona revisione e classificazione (1994) e hanno concluso che nessuna caratteristica singola o combinazione di caratteristiche possono realmente distinguere tra forma dominante e recessiva. (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000)
Struk et al. hanno mappato sia la forma dominante che la forma recessiva del pseudoxantoma elastico a livello del locus 3-cM sul cromosoma 16.13 (Li Cai, ? Berthold Struk, ? Mark D. Adams, ? Wan Ji, ? Thomas Haaf, Hyung-Lyun Kang,? So Hee Dho, Xuequn Xu ? Franziska Ringpfeil, Julie Nancarrow, ? Stephanie Zach, ? Lori Schaen, Markus Stumm, ? Tianhua Niu, Joon Chung,? Karsten Lunze,? Bradford Verrecchia,? Lowell A. Oldsmith, Denis Viljoen,? Luis E. Figuera,? Wayne Fuchs, Mark Lebwohl,? Jouni Uitto, Robert Richards,? Daniel Hohl,? Raj Ramesar,? David F. Callen,? Ung-Jin Kim, orman A. Doggett, Kenneth H. Neldner,? Klaus Lindpaintner. A 500-kb region on chromosome 16p13.1 contains the pseudoxanthoma elasticum locus: high-resolution mapping and genomic structure. J Mol Med (2000) 78:36'46). Le analisi di mutazione a livello del cromosoma 16p13.1 hanno recentemente rilevato mutazioni responsabili della malattia in un gene che codifica per una proteina conosciuta anche come proteina 6 associata alla resistenza multifarmaco (ABCC6). Fino ad oggi sono state caratterizzate piu 50 mutazioni, la maggior parte delle quali raccolta nella regione del gene che codifica per l'estremo carbossiterminale della proteina. (Olivier Le Saux, ? Konstanze Beck, ? Christine Sachsinger, ? Carina Treiber, ? Harald H. H. Goring, ? Katie Curry, ?Eric W. Johnson,? Lionel Bercovitch, ? Anna-Susan Marais, Sharon F. Terry,? Denis L. Viljoen, ? Charles D. Boyd- Evidence for a founder effect for pseudoxanthoma elasticum in the Afrikaner population of South Africa. Hum Genet (2002) 111 :331'338)
Si ritiene che la condizione sia causata da fibre elastiche anomale con calcificazione. Tuttavia, le analisi citoimmunochimica e radiologiche dimostrano che il piu precoce reperto nel pseudoxantoma elastico e rappresentato l'accumulo di polianioni nel derma. E' stato postulato che i polianioni attraggano il calcio, il quale causa la mineralizzazione. Quindi, il difetto di base nel pseudoxantoma elastico puo non essere sul metabolismo del calcio o dell'elastina quanto piuttosto a livello dei glicosaminoglicani e delle glicoproteine. Tali molecole glicosilate possono fissarsi alle fibre elastiche, mineralizzare, e causare una anomala sintesi del collagene. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders)

E' stata notata una considerevole variabilita fenotipica, sia intra che interfamiliare, e il coinvolgimento di ciascun sistema organico puo predominare in certe famiglie. Tale variabilita ha presentato una notevole sfida diagnostica per un'accurata identificazione degli individui affetti da pseudoxantoma elastico sulla base delle manifestazioni cliniche. Inoltre le manifestazioni cliniche sono raramente presenti ala nascita e spesso non diventano evidenti fino alla seconda o terza decade di vita, il che complica e prolunga il processo che conduce alla corretta diagnosi. (Jouni Uitto, Leena Pulkkinen and Franziska Ringpfeil. Molecular genetics of pseudoxanthoma elasticum: a metabolic disorder at the environment'genome interface? TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.1 January 2001)
La diagnosi puo essere fatta attraverso la biopsia della cute affetta. L'aspetto istologico consiste nella frammentazione nella calcificazione delle fibre elastiche nel terzo medio e inferiore del derma. Sebbene le fibre elastiche normali non si tingano con l'ematossilina/eosina, le fibre elastiche alterate dei pazienti affetti da pseudoxantoma elastico si colorano di blu a causa del loro contenuto di calcio. (Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition-International Edition)
Il riconoscimento della mutazione puo fornire la diagnosi presintomatica della malattia (Jouni Uitto, Leena Pulkkinen and Franziska Ringpfeil. Molecular genetics of pseudoxanthoma elasticum: a metabolic disorder at the environment'genome interface? TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.1 January 2001).

Il riconoscimento delle mutazioni a livello del gene ABCC6 fornisce un mezzo per l'esame prenatale nelle famiglie che sono a rischio di ricorrenza della malattia (Ringpfeil-E; Pulkkinen-L; Uitto-J. Molecular genetics of pseudoxanthoma elasticum. Experimantal Dermatology. Aug 2001; 10(4): 221-228).

Attualmente non si conosce alcun trattamento per il pseudoxantoma elastico. Una volta posta la diagnosi, e importante ridurre i potenziali fattori che contribuiscono allo sviluppo della malattia, come il fumo ed altri fattori di rischio cardiaci, i farmaci che inibiscono le piastrine, e altri fattori che predispongono al sanguinamento. A livello cutaneo la chirurgia plastica puo essere svolta ordinariamente senza complicazioni, sebbene possano essere espulsi materiali che contengono calcio. (Larralde-M; Markan-PA; Peruffo-ML; Calb-I; Magarinos-G. Yellowish papules on flexural areas of a child. PEDIATRIC DERMATOLOGY. NOV-DEC 2002; 19 (6) : 557-559)
Per quanto riguarda il coinvolgimento oculare, dal momento che la terapia con il laser puo salvare la vista, sono molto importanti la diagnosi precoce e l'esame oculare. (Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition-International Edition)

Larralde-M; Markan-PA; Peruffo-ML; Calb-I; Magarinos-GYellowish papules on flexural areas of a childPEDIATRIC-DERMATOLOGY. NOV-DEC 2002; 19 (6) : 557-559Belinsky-MG; Chen-ZS; Shchaveleva-I; Zeng-H; Kruh-GDCharacterization of the drug resistance and transport properties of multidrug resistance protein 6 (MRP6, ABCC6)CANCER-RESEARCH. NOV 1 2002; 62 (21) : 6172-6177Akar-A; Tastan-HB; Ozcan-A; Erbil-H; Gur-ARMultiple keratoacanthomas arising on skin lesions of pseudoxanthoma elasticumJOURNAL-OF-THE-EUROPEAN-ACADEMY-OF-DERMATOLOGY-AND-VENEREOLOGY. SEP 2002; 16 (5) : 533-534Le-Saux-O; Beck-K; Sachsinger-C; Treiber-C; Goring-HHH; Curry-K; Johnson-EW; Bercovitch-L; Marais-AS; Terry-SF; Viljoen-DL; Boyd-CDEvidence for a founder effect for pseudoxanthoma elasticum in the Afrikaner population of South AfricaHUMAN-GENETICS. OCT 2002; 111 (4-5) : 331-338Ohtani-T; Furukawa-FPseudoxanthoma elasticumJOURNAL-OF-DERMATOLOGY. 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