La retinite pigmentosa (RP), termine coniato dall?oculista tedesco F C Donders piu di 150 anni fa, comprende un gruppo di malattie genetiche, croniche e degenerative della retina (complessa struttura che riveste la superficie interna dell?occhio e fa parte del sistema nervoso centrale), caratterizzato da una degenerazione dei fotorecettori dei coni e dei bastoncelli, con cecita notturna, mancanza del campo visivo periferico e depositi pigmentosi retinici all?esame del fondo dell?occhio (1). La RP e una malattia a decorso alquanto variabile: alcuni pazienti divengono sintomatici per perdita della vista gia in eta infantile, mentre altri restano asintomatici fino alla media eta adulta. La maggioranza dei pazienti rientra nel classico schema, caratterizzato da difficolta, nell?adolescenza, di adattamento al buio e di cecita notturna e dalla perdita del campo visivo periferico all?inizio dell?eta adulta. Con l?avanzare della malattia perdono completamente la visione del campo visivo medio e periferico con l?eventuale sviluppo di una visione ?a tunnel?; alla fine, di solito verso i 60 anni, perdono anche la vista nella zona centrale (2).
La RP e una malattia ereditaria che puo essere autosomica dominante nel 30-40% dei casi, autosomica recessiva nel 50-60% dei casi e legata al cromosoma X nel 5-15% dei casi (2). Anche se nella maggioranza dei casi e possibile determinare il tipo di ereditarieta (circa il 50% nei popoli Caucasici), spesso e impossibile determinarlo e questi casi vengono detti sporadici (3).
La RP deriva da varie nutazioni in piu di 44 differenti geni espessi nei fotorecettori dei bastoncelli; la loro degenerazione provoca perdita della visione notturna. Successivamente i fotorecettori dei coni, che sono responsabili della visione colorata e dell?acuita visiva diurna, perdono progressivamente i loro segmenti fotorecettoriali esterni, portando a cecita totale (4).
La RP e una malattia di solito solo oculare, ma circa il 20-30% dei pazienti possono Avere associate anche malattie non oculari e quete associazioni danno aorigine a piu di 30 differenti sindromi. La sindrome di Usher, nella quale la retinite pigmentosa si associa a problemi dell?udito, si presenta in 3 forme: La sorditao puo essere grave con atassia vestibolare (tipo I), o lieve o moderata e non progressiva (tipo II) o con udito normale in gioventu e graduale perdita dell?udito negli anni successivi (tipo III) (5).
Altre forme di retinite pigmentosa sono: la sindrome di Bardet-Bield (una retinite pigmentosa variamente associata con obesita, problemi cognitivi, polidattilia, ipogenitalismo e malattia renale), la abetalipoproteinemia (sindrome di Basse-Kornzweig), la deficienza di ossidasi dell?acido fitanico (malattia di Refsum) e deficienza familiare isolata della vitamina E (deficienza della proteina trasportatrice l?alfa-tocoferolo) (2).

La RP e una malattia che si presenta in modo altamente variabile, con perdita della vista gia in eta infantile o con pazienti asintomatici fino alla mezza eta.
Nello stadio iniziale la cecita notturna puo essere l?unico sintomo, ma talora e presente anche in questo stadio difetto del campo visivo periferico con luce debole. Questi sintomi visivi indicano la graduale perdita dei due tipi di fotorecettori; quelli dei bastoncelli, che sono deputati alla visione non colorata con luce lunare o stellare e quelli dei coni che sono importanti per la visione colorata e per la fine acuita visiva diurna. Lo strato esterno nucleare della retina consiste dei nuclei dei fotorecettori dei coni e dei bastoncelli e si presenta severamente ridotto nella RP. I nuclei interni delle cellule amacrine, delle cellule bipolari e lo stratop dei neuroni a cellule orizzontali e delle cellule ganglionari sono abbastanza ben preservati, ma molte di queste cellule degenerano piu tardivamente (2).
Nello stadio intermedio le persone affette da RP perdono tipicamente la visione notturna in modo molto piu marcato rispetto a quella diurna con perdita della capacita di leggere nel campo visivo periferico prima che in quello centrale (1). Spesso e presente una discromatopsia per i colori pallidi (in particolare per le tinte blu e giallo); inoltre i pazienti diventano foto fobici specialmente in presenza di luce diffusa come nel caso di tempo con nuvole bianche: La difficolta di leggere e secondaria alla perdita di acuita visiva (6).
Nello stadio terminale, i pazienti non sono piu in grado di muoversi autonomamente per la comparsa della classica visione ?a tunnel? con un campo visivo residuo di pochi gradi intorno al punto fissato. Molto difficoltosa risulta la lettura ed e necessario l?uso degli occhiali. La fotofobia diviene intensa (6).
La forma ereditaria legata al cromosoma X e la piu grave delle forme non sindromi che di RP (7).Le caratteristiche di questa forma includono la cecita notturna, secondaria a perdita della funzione dei fotorecettori dei bastoncelli, gia nella prima infanzia, la progressiva perdita della funzione dei coni che porta alla visione ?a tunnel? nella seconda o terza decade di vita e occasionalmente acecita completa (8).

La prevalenza della RP e stata stimata nell?ordine di 1 su 4000-5000 individui nei paesi occidentali ed uno su 3784 individui in Cina; questa malattia colpisce circa 1,5 milioni di persone in tutto il mondo (9-10). Sono colpiti sia i maschi che le femmine, ma abitualmente i maschi affetti da RP sono un poco piu numerosi (11).
La valutazione della prognosi nel singolo individuo non e facile, poiche vi sono pochi studi indirizzati specificamente al dato prognostico. La velocita di perdita della capacita visiva dipende da molti parametri, che sono il gene interessato ed il tipo di mutazione come pure altri fattori genetici ed ambientali. E? stato stabilito recentemente che i pazienti con RP pericentrale hanno un decorso piu lento dei pazienti con la forma tipica di RP (12).

La retinite pigmentosa e una delle piu comuni forme di degenerazione ereditaria retinica. Vi sono molti geni mutati che possono causare il fenotipo della RP (12). Nel 1989 e stato identificata una mutazione del gene per la rodopsina, il pigmento che gioca un ruolo fondamentale nella trasduzione della cascata visiva permettendo la visione in condizioni di poca luce. Sino ad ora sonooo state identificate piu di 100 mutazioni di questo gene, che spiegano circa il 15% di tutti i tipi di degenerazione retinica. Molte di queste mutazioni sono mutazioni ?missence? e la maggioranza sono ereditarie in maniera autosomica dominante (10). La PR puo, infatti, essere trasmessa come forma ereditaria dominante (30-40%), forma recessiva (50-60%) e legata al cromosoma X (5-15%) (2). Sono conosciute mutazioni in 4 fattori di congiunzione di pre-RNA messaggero come causa di forme dominanti di RP; sono PRPF3,PRPF8,PRPF31 e PAP1 (10).
I bastoncelli hanno solo una forma di foto pigmento, mentre i coni ne hanno 3. Il picco di sensibilita dei pi pigmenti dei bastoncelli e all?incirca di 496 nm, mentre i picchi di sensibilita dei foto pigmenti dei coni sono all?incirca di 420 nm, 530 nm e 560 nm per, rispettivamente, gli S (corti-blu) M (medi-verde) e L (lunghi-rossi) fotopigmenti dei coni. In termini di sequenze aminoacidiche di questi fotopigmenti, le opsine dei coni M e L sono identiche per il 96%, mentre condividono solo il 42% di queste sequenze con la opsina dei coni_S e con la rodopsina. I geni dei pigmenti L e M sono localizzati nel cromosoma X, il pigmento dei coni S e codofocato da un gene localizzato sul cromosoma 7 ed il gene per la rodopsina e localizzato nel cromosoma 3q (13-14-15).
Nella sindrome di Lieber, le mutazioni nei geni RPE65, CRB1, CRX e TULP1 causano distrofie retiniche che vengono diagnosticate come LCA o RP a seconda dell?eta di insorgenza (16).
Il gene TULP1, assegnato alla regione cromosomica umana 6p21.3 nel locus RP14, e responsabile di una forma autosomica recessiva di RP in una larga popolazione di bambini domenicani. Analisi del Nord America sul gene TULP1, dimostrano che l?espressione del RNA e rilevabile solo nella retina: TULP1 e quindi un forte candidato per il gene RP14 (17).
Le mutazioniZNF513 p.C339R nei geni 2p22.3 e p24 sono responsabili della RP in una famiglia pachistana e questa mutazione gioca un ruolo importante nella regolazione di geni per i fotorecettori specifici nello sviluppo della retina e nel mantenimento dei fotorecettori stessi (18).
La distrofia autosomica dominante dei coni e dei bastoncelli da mutazione di troncatura nel gene CRX e associata a retinopatie che condividono le caratteristiche fenotipiche anche se in diversi gradi di severita della malattia. Il meccanismo della malattia potrebbe coinvolgere uno sviluppo anomalo dei fotorecettori unito ad un disturbo del mantenimento dell?integrita foto recettoriale nella retina matura (19).

I criteri diagnostici secondo Hamel (20) sono:
-Segni funzionali: cecita notturna (nictalopia) come primo segno, successiva fotofobia, mentre l?acuita visiva e preservata negli stadi iniziali ed intermedi; disomogenea perdita della visione nel campo visivo periferico, che evolve in scotomi a forma di anello ed eventualmente nella visione ?a tunnel?; l?esame del fundus rivela depositi diffusi di pigmenti che raggiungono l?area della macula, riduzione dei vasi retinici, pallore cereo del disco ottico e vari gradi di atrofia retinica
-Dati da angiografia con fluoresceina: questa metodica e in grado di valutare la distrofia corio-retinica nella zona periferica ed anche nell?area della fovea.
-Segni con l?ettroretinogramma: drammatica riduzione dell?ampiezza delle onde a e b ed il sistema scotopico (bastoncelli) predominante sul sistema fotopico (coni).
Nella diagnosi sono, inoltre, utili le misurazioni dell?acuita visiva e della visione colorata. (21).
Nella RP troviamo un campo visivo centrale >= di un raggio di 20? del perimetro di Goldman usando un obiettivo V4e; una acuita visiva> 20/400 secondo lo Studio del Trattamento Precoce della Retinopatia Diabetica, una esaurita risposta dei bastoncelli e, all?elettroretinogramma, l?onda-B dei coni maggiore di 1 microvolt all?ERG a tutto campo o maggiore di 0,10 microvolt all?esame maculoscopico.
L?OCT (tomografia a coerenza ottica) e una metodica diagnostica capace di analizzare le strutture retiniche per mezzo di sezioni trasversali tomografiche della retina ad alta risoluzione. Mentre l?angiografia con fluoresceina e indocianina permette la visualizzazione dello strato dell?epitelio retinico e dei vasi corio retinici, l?OCT puo aiutarci nella diagnosi e nella monitorizzazione degli strati interni della retina (22).
L?esame bidimensionale con ultrasuoni ha una risoluzione di circa 150 micron, mentre l?OCT permette una risoluzione di 10 micron, che rende possibile determinare e misurare le variazioni morfologiche, gli spessori retinici, il volume della retina, lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche e vari parametri del disco ottico (22). L?OCT, inoltre, puo mostrare una terza banda ad alta riflettenza che puo aiutarci a predire quali pazienti abbiano le maggiori probabilita di perdere l?acuita visiva con la riduzione dello spessore retinico (11)

Il primo approccio al trattamento della RP e volto ad arrestare o a rallentare la progressiva degenerazione dei fotorecettori con l?uso di: supplementi nutrizionali, fattori neurotrofici e altri agenti farmacologici che aumentino la vita dei neuroni inibendo la via proapoptotica o attivando quella antiapoptotica, riducendo la produzione di molecole tossiche per la retina e limitando il danno ossidativo (1).
Nella rivista Arch. Ophthalmol. Berson e coll. hanno riportato i risultati di trials clinici ben disegnati e ben condotti che evidenziano gli effetti di supplementi nutrizionali (vitamina A, bvitamina E o vitamina A con acido docosaesaeonico-DHA) sulla velocita di progressione della RP (23-24). Il primo trial determino sen il supplemento di vitamina A palmitato o di vitamina E da sole o in associazione influissero sul decorso della RP, valutandolo annualmente con l?uso del teleelettroretinogramma in grado di misurare area del campo visivo e dell?acuita visiva; i risultati del trial evidenziarono un effetto benefico sul decorso della malattia di 15000 UI di vitamina A ed un effetto avverso di 400 UI di vitamina E (23). Un secondo trial randomizzato ed a doppio cieco voleva determinare se una dose terapeutica di acido DHA e acido omega-3 fosse in grado di rallentare la perdita di funzionalita oculare dei pazienti con RP, che assumevano anche vitamina A, ma la mancanza di differenza significativa fra il gruppo che assumeva DHA + vitamina A ed il gruppo di controllo ha escluso l?utilita dell?uso di DHA in pazienti che gia assumevano vitamina A (24). In un altro articolo dello stesso giornale, Berson e Coll. riferivano che nel sottogruppo di pazienti, trattati con DHA, che non avevano assunto prima vitamina A vi era un rallentamento della perdita del punteggio HFA e della perdita di ampiezza logERG nei primi due anni dopo l?inizio del trattamento, che pero non persisteva nel terzo e quarto anno (25). Sempre Berson e Coll. (26) hanno trovato che coloro che assumevano vitamina A nel piu alto quintile di assunzione di luteina (3,5 mg/die, l?equivalente circa di poco piu di una coppa di spinaci) avevano una riduzione del campo visivo piu lento rispetto a quelli del piu basso quarto quintile. Questa dimostrazione suggerisce che l?aumento di assunzione di luteina e in grado di rallentare la progressione della malattia nei pazienti che assumono anche vitamina A. La luteina e un carotenoide che si trova nei vegetali verdi-scuro, a larghe foglie (con il suo isomero zeaxantina) e l?unico carotenoide presente nella retina umana. Nell?ultimo trial, Berson e Coll. trattarono 225 pazienti con 12 mg di luteina al giorno e 15000 UI di vitamina A palmitato; il supplemento di luteina rallento mediamente la perdita di campo visivo medio-periferico nei pazienti non fumatori e che aasumevano vitamina A (26). Molti studi epidemiologici e trials clinici sostengono l?ipotesi che la luteina e la zeaxantina abbiano un ruolo nella prevenzione e nel trattamento di malattie oculari quali la degenerazione maculare legata all?eta, la cataratta e la retinite pigmentosa. I meccanismi biologici dell?effetto protettivo di questi carotenoidi includono l?intensa attivita di filtraggio della luce blu e le proprieta antiossidanti (27).
L?unico trial clinico prospettico e controllato per provare i benefici del supplemento di agenti antiossidanti nelle malattie retiniche e lo studio delle malattie oculari correlate all?eta (AREDS). I pazienti con forme almeno intermedie di una degenerazione maculare ebbero un significativo beneficio sulla progressione della malattia dall?uso di agenti antiossidanti ad alte dosi e di zinco. Non e ancora conosciuto quale antiossidante sia migliore, se la luteina o la zeaxantina e quando sia utile l?uso preventivo (28).
Anche se non esiste alcun trattamento specifico disponibile per questo gruppo di disturbi, e molto importante fornire occhiali correttivi per ogni singolo caso, ausili per ipovedenti e sostegno educativo. La fotofobia e spesso un sintomo importante nei disordini del cono e, quindi, occhiali o lenti a contatto fotocromatiche possono essere utili non solo in termini di confort, ma anche per miglioramento della visione. Ad esempio lenti a contatto rosse sono state usate con vantaggio per alleviare la fotofobia (29).
Le piu frequenti complicazioni sono la cataratta, l?edema maculare e le reazioni infiammatorie.
Nello stadio intermedio della malattia puo presentarsi una cataratta sub capsulare centrale con nucleo chiaro, che puo provocare una restrizione della vista e generare fotofobia. In questi casi si esegue un impianto di lenti intraoculari (20).
Da oltre un decennio per l?edema delle macule cistoidi si ricorre al trattamento medico con acetazolamide, un inibitore dell?anidrasi carbonica. Le prime indicazioni si basavano su dati sperimentali che suggerivano come l?acetazolamide puo aumentare il riassorbimento di liquidi attraverso l?epitelio pigmentoso retinico. Gli inibitori dell?anidrasi carbonica (CAI) hanno dimostrato possedere altri effetti diretti sulla funzione delle cellule retina e sull?epitelio pigmentoso retinico, producendo un?acidificazione dello spazio sub retinico, una riduzione del potenziale a riposo ed un incremento dell?adesivita retinica. E? risaputo che l?acidificazione dello spazio sub retinico e alla fine responsabile di un aumento del riassorbimento di liquidi dentro la coroide attraverso l?epitelio retinico (30). Recentemente uno studio di Tobani ha dimostrato che pazienti con segni di cisti maculari recidivanti dopo sospensione del trattamento, che era risultato efficace, ottengono un risultato favorevole una volta che sia stato nuovamente ripristinato il trattamento con gli inibitori dell?anidrasi (31). I pazienti affetti da RP o sindrome di Usher con edema maculare cistoide, che hanno avuto ricevuto trattamento topico con dorzolamide, un altro inibitore dell?anidrasi carbonica, seguiti con OCT, hanno dimostrato, in molti casi, una riduzione dello spessore della zona centrale della fovea. Inoltre l?acuita visiva e migliorata aqlmeno in un terzo dei casi, suggerendo un corrispondente beneficio sulla vista (32).
Una modesta reazione infiammatoria accade frequentemente nel cristallino ed e spesso associata con una diffusione dell?edema maculare vascolare, visibile con l?angiografia con fluoresceina e con una cataratta iniziale. Anche se queste reazioni non richiedono di solito un trattamento specifico, in alcuni casi sono presenti ampi essudati nella retina periferica, che richiedono il trattamento con crioterapia o un trattamento con laser per far riassorbire gli essudati (20).
Trattamenti prossimi e futuri.
Per i pazienti con stadi avanzati di RP, nei quali sono rimasti pochi o nessun fotorecettore funzionanti, due nuovi trattamenti sono risultati adeguati. Un approccio mira a rigenerare i fotorecettori perduti o mal sviluppati per mezzo del trapianto o di materiale genetico manipolato di cellule retiniche non fotorecettoriali come le cellule gliali. L?altro approccio tende a creare segnali elettrici nella via visiva, che sostituiscano l?usuale impulso dei fotorecettori.
Nella RP i fotorecettori dei coni perdono le loro porzioni fotorecettoriali esterne, portando a progressiva cecita; nonostante questa perdita di sensibilita, i corpi delle cellule dei coni rimangono presenti piu a lungo di quelli dei bastoncelli sia negli uomini che negli animali. Per restituire l?attivita evocata dalla luce nei fotorecettori dei coni, non piu sensibili, gli Autori hanno mirato geneticamente ad una pompa del cloro, attivata dalla luce, l?alorodopsina potenziata da Nastronomas faraonis, per i fotorecettori per mezzo di virus adeno-associati (33-34). Lo studio di Busskamp e Coll. mostra che l?espressione della alorodopsina di archeo-batteri puo sostituire in coni insensibili alla luce la nativa cascata di foto trasduzione e restituire la sensibilita alla luce in modelli di topi con RP. I fotorecettori risensibilizzati attivano tutte le vie retiniche dei coni, guidano i sofisticati circuiti funzionali retinici (incluso la selettivita direzionale), attivano i circuiti corticali e intervengono nelle azioni mediate dalla vista. Usando retine umane dal vivo, gli stessi studiosi hanno dimostrato che l?arodopsina puo riattivare i fotorecettori umani insensibili alla luce ed hanno identificato per una potenziale terapia con alorodopsina, pazienti ciechi con coni persistentemente non sensibili alla luce (34).
Nella degenerazione retinica della RP, il bersaglio primario della malattia sono le cellule retiniche fotorecettoriali, che non funzionano e muoiono, il secondario sono i neuroni, anche se possono essere relativamente risparmiati. Per rimpiazzare la funzione delle cellule fotorecettoriali, puo venir usato un sistema protesico elettronico, tale che i neuroni retinici secondari posasano ricevere un segnale che simula una immagine visiva esterna. Il sistema composito ha una videocamera in miniatura, montata sugli occhiali del paziente, che cattura le immagini e le passa ad un microprocessore che converte questi dati in un segnale lettronico. Questo segnale, a sua volta, e trasmesso ad un rete di elettrodi posti sulla superficie retinica, che trasmette un segnale con immagini ai neuroni secondari rimasti vitali. Questi neuroni (ganglionari, cellule bipolari, etc..) iniziano a eleborare il segnale ed a passarlo dal nervo ottico al cervello per l?integrazione finale dell?immagine visiva (35). I sistemi di II generazione hanno 60 elettrodi, ma i nuovi modelli (ora solo in studi pilota),dotate di nuove sofisticate forme e di un numero elevato di elettrodi (da 250 a 1000)permettono un ripristino della funzionalita visiva per un lungo periodo (35).
I microsistemi ingegneristici permettono di sviluppare impianti miniaturizzati altamente sofisticati per interfacciarsi con il sistema nervoso in persone che sono divenute cieche per degenerazione foto recettoriale causata dalla RP. E? stata sviluppata da Stieglitz una protesi visiva epiretinica, che permette una integrazione ibrida di elettronica su un sottile e flessibile substrato; e stato provata l?assenza di citotossicita della poliamide come materiale per il substrato (35-36). Un incapsulamento non ermetico con parilene C e risultato stabile per tre mesi in vivo. Esperimenti su animali ha evidenziato una attivazione corticale selettiva spazialmente dopo stimolazione epiretinica con un impianto a 25 canali. I risultati di queste ricerche sono stati trasferiti con successo alle societa che lavorano comunemente per l?autorizzazione come dispositivi medicali di queste protesi visive retiniche sia in Europa che negli USA (36).
Trattamenti farmacologici: agenti farmacologici possono compensare difetti biochimici e aumentare o inibire l?attivita di vari effettori. I Calcio-antagonisti sono stati provati in vari modelli animali affetti da RP, ma con successo limitato (37). Vari fattori di crescita (fattore neurotrofico ciliare (CNTF), fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (GDNF), cardiotrofina-1, fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) e fattore di crescita dei fibroblasti (bFGF), hanno presentato una qualche efficacia nei modelli animali, ma la loro breve emivita richiede che vengano messi in situ. Sono state usate varie strategie per porre nella cavita vitrea cellule incapsulate che producono bFGF ed e stato tentato di trasferire il gene del GDNF in cellule gia la presenti (20D1). In modelli animali l?uso del peptide inibitore Caspase-3 (un agente antiapoptotico)sembra rallentare la morte delle cellule fotorecettoriali (38). Leveillard e Coll. (39) hanno identificato un fattore di vitalita dei coni rossi (RdCVF) che sembra essere una proteina simile alla tioredoxina troncata, che provoca un significativo ritardo della morte dei coni nel modello murino rd1 con RP.

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