Sindrome multiorgano caratterizzata da anomalie spleniche, patologia cardiaca complessa e anomalie dei visceri addominali. (Roth et al. Ivemark syndrome: 2 case reports. J-Gynecol-Obstet-Biol-Reprod-Paris. 1993; 22(7): 771-5)

Le sindromi eterotassiche, chiamate anche difetti di lateralita, sono variazioni dell'asimmetria anatomica sinistra-destra. Il situs inversus e l'inversione completa della posizione normale degli organi, mentre il situs ambiguus e la disposizione casuale degli organi rispetto alla loro normale posizione. Il situs ambiguus si puo manifestare come sindrome da asplenia o sindrome da polisplenia. (Cesko et al. Polysplenia and situs inversus in siblings - Case reports. FETAL-DIAGNOSIS-AND-THERAPY. JAN-FEB 2001; 16 (1) : 1-3)

E stata notata da diversi Autori l'associazione tra malformazioni cardiache complesse e anomalie della milza come la polisplenia e l'asplenia (Van Meirop et al., 1972; Peoples et al., 1983; Macartney et al., 1980). Generalmente le anomalie cardiache coinvolgono difetti di posizione. Anderson et al. (1990) riscontrarono che la presenza o l'assenza di anomalie della milza non sempre riflette la natura del deficit cardiaco. L'isomerismo destro o sinistro viene definito dalla forma delle auricole atriali. Non tutti i pazienti con isomerismo sinistro presentano polisplenia come non tutti i pazienti con isomerismo destro hanno assenza di milza. Allo stesso modo polisplenia e asplenia possono presentarsi con assenza di anomalie cardiache. Nell'isomerismo sinistro, il cuore si presenta caratteristicamente con vena cava superiore bilaterale e valvola atrioventricolare comune, connessione anomala della cava inferiore di solito con continuazione e coartazione della vena azygos. Nell'isomerismo atriale destro, il cuore puo avere vene cavali superiori bilaterali, connessione venosa polmonare totalmente anomala, valvola atroventriclare comune e talvolta connessione atrioventricolare con duplice apertura con stenosi polmonare o atresia (Anderson et al., 1990). Possono essere presenti altre anomalie della posizione del polmone o dei visceri addominali. Papagiannis et al. (1996) hanno riportato un caso con asplenia e un nuovo complesso cardiovascolare composto da isolamento dell'arteria innominata associata ad atresia aortica, destrocardia, doppia apertura del ventricolo destro, canale atrioventricolare comune completo e ventricolo sinistro ipoplasico. Tali autori riscontrarono altri casi con asplenia/polisplenia. Horgan et al. (1995) riportarono un caso con corteccia surrenale a ferro di cavallo.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000)

Toriello et al. (1986) hanno suggerito che la linea mediana fetale e una zona importante di sviluppo e che questo gruppo di patologie e causato da difficolta della lateralita. In un'ottima review, Peoples (1991) ha raccolto le sindromi con polisplenia ed ha indicato che vi puo essere un gruppo di pazienti con polisplenia, atresia biliare extraepatica e polmoni bilateralmente bilobati in assenza di gravi difetti cardiaci. Carmi et al. (1993) hanno studiato 251 casi di atresia biliare extraepatica ed hanno trovato 51 casi con anomalie associate. Di questi, il 30% presentavano anomalie compatibili con una anomalia di lateralita, e il 12% presentavano malrotazione intestinale. Majeski e Upshur (1978) hanno riportato 16 casi, tra cui un caso con anoftalmo e uno con idroanencefalia. Sultan et al. (1996) hanno riferito di un infante con labio-palato schisi e assenza dell'ipofisi anteriore associata ad assenza dei tratti olfattivi e polisplenia. Bonneau et al. (1999) hanno studiato due fratelli, uno dei quali presentava anomalie della posizione cardiaca e degli organi addominali insieme a meningomielocele lombosacrale. Il fratello maschio presentava anomalie di posizione e oloprosencefalia semilobare.
Wang et al. (1993) hanno stabilito che l'ernia iatale puo essere parte della patologia. Su 13 pazienti con asplenia tali autori hanno riscontrato 4 pazienti con questo problema. Wainwright e Nelson (1993) hanno riportato un caso con pancreas corto congenito e hanno trovato altri casi simili in letteratura. Nei casi di eterotassia viene spesso riscontrata ostruzione del tratto di deflusso aortico (Van Praagh et al., 1997)
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000)

La sindrome di Ivemark e una rara malattia sutosomica recessiva caratterizzata da fibrosi pancreatica, displasia renale e disgenesia epatica. La displasia renale nella sindrome di Ivemark diviene evidente alla 16? settimana di gestazione e da questo momento evolve in modo grave. E caratterizzata da disturbo della differenziazione glomerulare, ritardo della differenziazione tubulare ed anormale espressione dei marcatori epiteliali nei glomeruli e nei tubuli. La citocheratina e l'espressione degli antigeni epiteliali di membrana delle cisti e simile a quella dei tubuli collettori. (Abbi et al. Ontogeny of renal dysplasia in Ivemark syndrome: light and immunohistochemical characterization. Ann-Clin-Lab-Sci. 1999 Jan-Mar; 29(1): 9-17)

La prognosi dipende dal grado della malformazione cardiaca. (Roth et al. Ivemark syndrome: 2 case reports. J-Gynecol-Obstet-Biol-Reprod-Paris. 1993; 22(7): 771-5)

Nella maggior parte dei casi, la sindrome di Ivemark viene trasmessa con modalita autosomica recessiva, anche se vi sono numerosi casi di trasmissione autosomica dominante. E' stata riscontrata anche trasmissione legata al cromosoma X. Nei casi sporadici, le sindromi da eterotassia possono anche riscontrarsi per traslocazione cromosomica o delezione. Studi di genetica molecolare non sono stati in grado di evidenziare mutazioni responsabili della sindrome da eterotassia. (Cesko et al. Familial heterotaxy syndrome. Case report and review of the international literature. Orv-Hetil. 1998 Nov 15; 139(46): 2775-8)

Sono stati studiati (Arnold et al. 1983) due fratelli, uno con asplenia e l'altro con polisplenia; questo suggerisce che si tratti di un'unica patologia. Cesko et al. (1997) allo stesso modo hanno riscontrato asplenia in fratelli. Sono stati segnalati altri casi con ripetizione familiare (de la Monte and Hutchins, 1985); il rischio di ricorrenza e probabilmente intorno al 5%. Gatrad et al. (1984) hanno evidenziato un aumento dell'incidenza della consanguineita genitoriale in una popolazione di musulmani asiatici. Lindor et al. (1995) hanno registrato due coppie padre-figlio con asplenia isolata. Alonso et al. (1995) hanno segnalato sei famiglie contraddistinte da eterotassia autosomica dominante. Alcuni soggetti di queste famiglie non presentavano eterotassia, ma avevano malformazioni cardiache isolate. De Meeus et al. (1997) hanno riferito di 3 famiglie dove soggetti diversi presentavano, con modalita di trasmissione dominante, difetti cardiaci, eterotassia, idronefrosi, malrotazione intestinale, ernia diaframmatica e talvolta anomalie cerebrali quali agenesia del corpo calloso o la sindrome di Dandy-Walker. Questi autori hanno esaminato altre famiglie con modalita di trasmissione dominante in letteratura. Casey et al. (1996) riportarono un'ulteriore famiglia di questo tipo. Slavotinek et al. (1996) hanno riscontrato tre infanti con madre diabetica e caratteristiche di questa patologia. (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000)

Britz-Cunningham et al. (1995) hanno riscontrato delle mutazioni nel gene della connessina43 della gap-junction in 6 bambini con le caratteristiche della sindrome di Ivemark. In 4 erano presenti 2 mutazioni indipendenti che suggerivano una ereditarieta autonomica recessiva. Le mutazioni causarono sostituzioni di una o piu delle serine fosforilate o dei residui della treonina. Casey e Ballabio (1995), Penman Splitt et al., (1995, 1997) e Debrus et al., (1997) non hanno evidenziato mutazioni simili in 27 casi di eterotassia viscerale, suggerendo quindi eterogeneita. Freeman et al. (1996) hanno riscontrato una traslocazione bilanciata 11q13.1;20q13.13 in una femmina con asplenia, stenosi polmonare e malattia di Hirschsprung, ma non segni evidenti di situs inversus. Questa paziente presentava un ritardo mentale da moderato a grave, e presentava alcune caratteristiche dismorfiche, suggerendo una microdelezione. Hou e Wang (1996) hanno riportato il caso di una bambina con assenza del braccio sinistro, asplenia, destrocardia e intestino corto congenito con malrotazione dell'intestino tenue che presentava mosaicismo per il cromosoma 4 ad anello. Penman Split et al. (1996) forniscono una buona review degli aspetti clinici e genetici delle sindromi da lateralita e un utile diagramma di flusso per valutare il rischio di ripetizione.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000)

L'effetto teratogeno sembra avvenire tra il 30? ed il 40? giorno di vita intrauterina, tuttavia la causa rimane sconosciuta. (Roth et al. Ivemark syndrome: 2 case reports. J-Gynecol-Obstet-Biol-Reprod-Paris. 1993; 22(7): 771-5)

Poiche la diagnosi cromosomica o molecolare dei difetti di lateralita e disponibile solo per le sindromi eterotassiche legate al cromosoma X, l'ecocardiografia fetale e il metodo diagnostico piu precoce disponibile in questo campo. Inoltre l'ecocardiografia fetale ha una grande importanza nelle famiglie dei soggetti affetti. (Cesko et al. Polysplenia and situs inversus in siblings - Case reports. FETAL-DIAGNOSIS-AND-THERAPY. JAN-FEB 2001; 16 (1) : 1-3)

La diagnosi della sindrome di eterotassia potrebbe essere effettuata tramite ecocardiografia fetale finche non saranno disponibili tecniche di genetica molecolare. Inoltre, nel caso di anamnesi positiva, l'ecocardiografia fetale alla 18?-20? settimana di gestazione e un essenziale strumento diagnostico. (Cesko et al. Familial heterotaxy syndrome. Case report and review of the international literature. Orv-Hetil. 1998 Nov 15; 139(46): 2775-8)

Il trapianto cardiaco rappresenta una valida opzione terapeutica per i pazienti con malattie cardiache congenite e nella fase terminale dello scompenso cardiaco. E stato riportato il caso di un giovane adulto con situs inversus e malformazioni congenite aggiuntive complesse del cuore, sottoposto in passaato a diversi interventi palliativi, poiche era impossibile la riparazione biventricolare. All'eta di 19 anni e stato effettuato con successo il trapianto cardiaco ortotopico con diverse modificazioni tecniche. (Berdat et al. Successful heart transplantation in a patient with Ivemark syndrome combined with situs inversus, single atrium and ventricle after total cavo-pulmonary connection. Eur-J-Cardiothorac-Surg. 1998 Dec; 14(6): 631-4)

Un ragazzo di 19 anni con la sindrome di Ivemark (agenesia splenica associata a malformazioni cardiache complesse e anomalie viscerali) e stato sottoposto a chirurgia palliativa tra cui gli interventi di Glenn e emi-Fontan. A distanza di cinque mesi il paziente e in buone condizioni. La chirurgia palliativa precoce e ritenuta dagli Autori utile nella sindrome di Ivemark con singolo ventricolo. (Tkebuchava et al. Ivemark syndrome. A case with successful surgical intervention. Scand-Cardiovasc-J. 1997; 31(3): 173-5)

Cesko-I; Hajdu-J; Marton-T; Tarnai-L; Papp-Z.Polysplenia and situs inversus in siblings - Case reports.FETAL-DIAGNOSIS-AND-THERAPY. JAN-FEB 2001; 16 (1) : 1-3

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