Ipoplasia dei dotti epatici, stenosi congenita dell'arteria polmonare, anomalie facciali ed altre malformazioni congenite, particolarmente a carico dello scheletro. Si presenta spesso con ittero durante il periodo neonatale. E una malattia autosomica recessiva che si manifesta generalmente durante l'infanzia. Il termine di malattia "arterioepatica" si riferisce all'arteria polmonare ed ai dotti biliari intraepatici, non all'arteria epatica -Medline Thesaurus

Classicamente la sindrome comprende cinque segni:(1) colestasi cronica associata a prurito, ipercolesterolemia e scarsita dei dotti biliari interlobulari alla biopsia epatica; (2) patologie cardiache congenite (la piu comune delle quali e la stenosi periferica dell'arteria polmonare); (3) difetti ossei, comprese vertebre 'a farfalla', emivertebre e mancanza di progressione della distanza interpediculare; (4) segni oculari (principalmente embryotoxon posteriore; (5) facies tipica con sporgenze frontali, occhi scavati, punta del naso arrotondata, mento appuntito. Tuttavia, non tutti i pazienti presentano i segni classici della sindrome rendendo la diagnosi difficile in alcuni casi. La malattia epatica associata alla sindrome di Alagille puo essere estremamente variabile. Ittero ad insorgenza nelle prime sei settimane di vita puo essere associato alla sindrome di Alagille con interessamento epatico. La colestasi puo essere cosi grave che puo venire presa in considerazione la presenza di atresia biliare. Col tempo, comunque, l'ittero puo migliorare. Tuttavia, in altri casi, puo persistere una grave colestasi, accompagnata da prurito intollerabile, infezioni cutanee e lichenificazione della cute come esito. Livelli estremamente elevati di colesterolo possono determinare la formazione di xantomi, i quali possono essere piuttosto debilitanti. Talvolta e presente malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. In alcuni pazienti con sindrome di Alagille e cirrosi e stata riportata l'insorgenza di carcinoma epatocellulare. Anche il sistema cardiovascolare puo essere coinvolto; la piu frequente anomalia riportata e la stenosi periferica dell'arteria polmonare. Si puo riscontrare anche stenosi valvolare polmonare. Altre alterazioni cardiache associate alla sindrome sono la tetralogia di Fallot, difetti del setto, coartazione dell'aorta. Talvolta la patologia cardiaca puo essere clinicamente piu rilevante di quella epatica. Di solito tardivamente nel decorso della malattia, si puo osservare anche un interessamento renale, presumibilmente secondario all'iperlipemia prolungata e determinante a lungo termine una nefropatia membranosa coinvolgente i glomeruli e i tubuli. Altre alterazioni renali congenite comprendono la duplicazione della pelvi renale, fibrosi interstiziale, nefronoftisi (perdita di parenchima renale), cisti della midollare renale, e rene singolo.Le alterazioni scheletriche associate alla sindrome comprendono le classiche vertebre a farfalla. Altre alterazioni riportate sono: emivertebre, spina bifida incompleta, accorciamento delle falangi distali, ulna corta, mancanza del normale ampliamento della distanza interpediculare lungo il tratto lombare della colonna vertebrale. In alcuni casi si puo anche osservare l'insorgenza di un'artrite sieronegativa poliarticolare. Molte delle alterazioni ossee osservate nella sindrome di Alagille causano una sintomatologia lieve nei pazienti. Tuttavia, una osteopenia significativa dovuta al ridotto assorbimento di calcio e vitamina D, dovuto alla grave colestasi, puo determinare fratture patologiche in molti di questi bambini. Nella sindrome di Alagille si possono riscontrare anche alterazioni oculari. La piu comune e l'embriotoxon posteriore, un ispessimento della linea di Schwalbe, che non interferisce comunque con la visione. Un altro segno associato e l'anomalia di Axenfeld (presenza di embriotoxon posteriore, processo dell'iride adeso all'anello di Schwalbe) che puo causare glaucoma. Il deficit di vitamina A e/o E puo determinare modificazioni della pigmentazione retinica con risultante cecita notturna o visione tubulare (a tunnel). Si possono avere anche una miopia di grado elevato e cheratocono, e molti di questi bambini possono aver bisogno di lenti correttive. Alcuni pazienti con la sindrome possono presentare un'insufficienza pancreatica. L'eziologia di tale insufficienza non e conosciuta; i bambini con sindrome di Alagille che manifestino diarrea, non dovuta alla colestasi, dovrebbero essere valutati per escludere l'insufficienza pancreatica. Le manifestazioni dermatologiche associate alla sindrome sono principalmente il risultato della grave colestasi. Comunemente si possono osservare lichenificazione della cute, dovuta al prurito cronico e xantomi, dovuti ai livelli elevati di colesterolo. Sono stati anche riportati casi di fotosensibilita e rash porfirici. Sono stati riportati casi di otite media ricorrente e deficit uditivi nei pazienti con la sindrome. Un segnodi riscontro non comune e la parziale o completa assenza del canale semicircolare posteriore in alcuni pazienti. Nei primi casi riportati alcune alterazioni neurologiche, tra cui il ritardo mentale, furono considerate associate in maniera significativa alla sindrome. In seguito, e stato riconosciuto che deficit vitaminici, soprattutto di vitamina E, potrebbero essere responsabili di tale associazione clinica. La maggior parte dei pazienti infatti presenta un'intelligenza nella norma o al di sopra della norma. In alcuni pazienti sono state riportate alterazioni vascolari a livello del sistema nervoso centrale. Tra queste, emorragie intracraniche, malformazione di Arnold-Chiari e occlusione completa delle arterie carotidi interne con formazione di circoli collaterali.(Wyllie/Hyams, Pediatric Gastrointestinal Disease, Second Edition).

Lykavieris et al. hanno studiato la prognosi della malattia epatica associata alla sindrome di Alagille. Hanno effettuato una revisione del follow-up di 163 bambini con la sindrome ed interessamento epatico, prendendo in considerazione gli anni dal 1960 al 2000. La prognosi della malattia epatica e peggiore per i bambini che presentano ittero colestatico alla nascita. Comunque, e possibile che si verifichino gravi complicanze epatiche anche tardivamente nel corso della malattia, giustificando quindi un monitoraggio continuo dei pazienti. (Lykavieris et al. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut. 2001 Sep; 49(3): 431-5)

Ci sono alcune osservazioni che indicano come la sindrome di Alagille sia una patologia a carattere ereditario, di tipo autosomico dominante, con penetranza variabile. Molti casi sembrano essere sporadici, il che sembra suggerire l'esistenza di mutazioni spontanee. Uno studio indica come in alcuni pazienti con la sindrome sia presente una delezione a livello del braccio corto del cromosoma 20, coinvolgente il gene Jagged1.Spinner et al. hanno raccolto dati di 233 pazienti con sindrome di Alagille. Sono state dimostrate mutazioni nel 60-75% dei pazienti con una diagnosi clinicamente confermata della sindrome. Nel 3-7% dei casi sono state riscontrate delezioni totali del gene, mentre il resto dei pazienti presentava mutazioni intrageniche. Il 72% delle mutazioni riportate comportava uno spostamento del frame di lettura determinante la formazione di un codone di stop prematuro. E stata anche riscontrata un'elevata frequenza (60-70%) di nuove mutazioni. Lo spettro delle mutazioni riscontrate e compatibile con un'aploinsufficienza del gene JAG1, alla base della sindrome. (Spinner et al. Jagged1 mutations in Alagille syndrome. Hum-Mutat. 2001; 17(1): 18-33)JAG1 codifica un ligando per il recettore NOTCH1; le interazioni fra Jagged e Notch si sono rilevate fondamentali nella determinazione del destino cellulare nelle fasi precoci dello sviluppo. (Jones et al. JAGGED1 expression in human embryos: correlation with the Alagille syndrome phenotype. J-Med-Genet. 2000 Sep; 37(9): 663-8)

Si veda "Sintomi e segni"

Albayram et al. hanno riportato un caso di diagnosi prenatale della sindrome (Albayram et al. Alagille syndrome: prenatal diagnosis and pregnancy outcome Fetal-Diagn-Ther. 2002 May-Jun; 17(3): 182-4).Sono state identificate mutazioni del gene Jagged1 che possono consentire la diagnosi prenatale. (Gauthier et al. Maladies congenitales des voies biliaires. [Congenital disorders of the biliary ducts] Revue-du-praticien 2000 Dec 1; 50(19): 2142-5)

La maggior parte delle terapie mirano a controllare le complicanze della colestasi. Il malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili richiede spesso una supplementazione di vitamine A, D, E e K. I bambini possono richiedere formule speciali con trigliceridi a catena intermedia come principale fonte di grassi. Alcuni bambini con la sindrome beneficiano della nutrizione continua per via nasogastrica o attraverso la gastrostomia. Questo permette di aumentare l'introito calorico in bambini che possono avere difficolta ad assumere le calorie necessarie per la crescita a causa della presenza di malassorbimento.Il prurito associato con la sindrome puo essere di difficile gestione. L'intervento chirurgico di diversione biliare, usato spesso per altre sindromi con colestasi intraepatica, non e efficace nella sindrome di Alagille. Una piccola percentuale di bambini con la sindrome ha una progressione verso l'insufficienza epatica grave e necessita del trapianto di fegato. Il trapianto di fegato puo anche essere indicato nei pazienti con prurito intrattabile, non controllabile con la terapia medica, nei pazienti con ipertensione portale e con scarsa crescita. (Wyllie/Hyams, Pediatric Gastrointestinal Disease, Second Edition).

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