La sindrome di Cornelia de Lange e una rara sindrome malformativa contraddistinta da ritardo mentale, bassa statura, anomalie degli arti e caratteristiche craniofacciali peculiari.
La sindrome prende il nome da Cornelia de Lange, pediatra tedesca, che nel 1933 descrisse due bambini nei quali individuo un quadro clinico nuovo e particolare, non precedentemente descritto nella letteratura medica. Essa stessa piu tardi descrisse un ulteriore caso con la sindrome e i risultati di un esame autoptico in uno dei due casi originari, che nel frattempo era deceduto.
La sindrome talvolta e chiamata anche di Brachmann-de Lange.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)

Il fenotipo della sindrome di Cornelia de Lange e caratterizzato dalla presenza di ritardo mentale, bassa statura, anomalie degli arti e caratteristiche craniofacciali peculiari. Le anomalie degli arti variano dai casi di avambracci corti con mani piccole e dita corte ai casi di grave riduzione degli arti con assenza delle dita, delle mani e degli avambracci.
Le anomalie di sviluppo e la bassa statura sono segni comuni a molte sindromi malformative, per cui si arriva alla diagnosi di sindrome di Cornelia de Lange per mezzo del riconoscimento delle caratteristiche craniofacciali tipiche.
Le caratteristiche del viso sono cosi peculiari da occultare i tratti somatici comunemente associati al retroterra genetico ed etnico di un individuo.
Gli individui affetti hanno microbrachicefalia, con collo corto e bassa linea di impianto posteriore dei capelli. La linea di impianto anteriore e bassa, sulla fronte. Le sopracciglia sono ordinate e arcuate, e danno l'impressione di essere state disegnate con la matita. Sopracciglia folte non sono caratteristiche.
Gli occhi di solito sono normali, ma occasionalmente possono essere inclinati verso il basso. Le ciglia sono lunghe e incurvate, e sembrano dipinte con il mascara. E comune la ptosi delle palpebre superiori, responsabile dell'inclinazione della testa verso l'alto caratteristica dei bambini affetti. Alla nascita il ponte nasale e depresso e le narici antiverse. Con la crescita, il ponte nasale si fa piu prominente e le narici diventano meno antiverse. Il filtro e lungo e liscio e protrude in avanti, tanto che puo essere visto anche in epoca prenatale. Le labbra di solito sono sottili, con un arco di Cupido centrale a livello del labbro superiore. La bocca e a forma di mezzaluna, con gli angoli piegati verso il basso. La mandibola e di solito piccola rispetto alle dimensioni del viso, e in alcuni casi vi e una grave micrognatia. Benche si descriva raramente, le arcate sovraorbitarie e gli archi zigomatici sono iposviluppati.
Le orecchie possono avere un impianto normale oppure essere ruotate posteriormente e con impianto basso. La morfologia delle orecchie e spesso semplice, e qualche volta possono sembrare grandi rispetto alla faccia.
E ora generalmente accettato che vi sia una forma piu lieve della sindrome. All'estremo lieve dello spettro vi sono adulti con capacita di vita indipendente e riproduttiva. Per distinguere le due forme, il termine 'classica' e usato per gli individui con grave ritardo di crescita, e il termine 'lieve' e riservato a quei soggetti affetti che hanno un grado di ritardo di crescita e di sviluppo meno severo.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)

Crescita e alimentazione

Altezza, peso e circonferenza cranica durante l'infanzia di solito sono al di sotto del terzo percentile. Individui con la forma lieve della sindrome hanno un ritardo di crescita meno severo.
Lo scatto di crescita puberale si ha in tempi normali (una media di 15 anni per i maschi e di 13 anni per le femmine), ma l'ampiezza dello scatto di crescita e inferiore a quella della popolazione generale.
L'altezza media, da adulti, e di 155.78 cm per i maschi e di 131.13 per le femmine.
Fin dalla nascita, la capacita di nutrirsi e scarsa, e non di rado i bambini affetti necessitano di alimentazione per via nasogastrica. In qualche e necessaria l'inserzione un tubo per gastrostomia.
E comune il reflusso gastroesofageo, che contribuisce alle difficolta di alimentazione e alla scarsa crescita.
La prognosi per una crescita normale e buona se il sottostante reflusso gastroesofageo e diagnosticato e trattato precocemente.


Sviluppo e comportamento

Numerosi studi e case report hanno documentato il QI dei soggetti affetti, e i risultati variavano da 30 a 60 per gli individui con la forma classica, fino a 102 in quelli con la forma lieve.
Barney et al. Nel 1999, condussero uno studio dettagliato sul comportamento di 49 individui con i fenotipi classico e lieve.
L'eta dei pazienti dello studio variava della prima infanzia all'eta adulta. Essi evidenziarono una grande varieta di sintomi, che includevano l'iperattivita (40%), l'autolesionismo (44%), aggressioni quotidiane (49%) e disturbi del sonno (55%). I disturbi del comportamento correlavano strettamente con la presenza di una sindrome simil-autistica e con il grado di ritardo mentale. Questi autori descrissero come questi disturbi del comportamento continuassero anche in eta adulta.
Kline e colleghi misero a punto una valutazione dello sviluppo in 122 individui con sindrome di Cornelia de Lange, usando una varieta di metodi, e furono in grado di costruire tavole con le tappe di sviluppo, prendendo in considerazione la motricita grossolana, la motricita fine, le abilita sociali e lo sviluppo del linguaggio.
Vi sono molte descrizioni, in letteratura, di assenza di linguaggio negli individui con la sindrome di Cornelia de Lange. All'altro estremo dello spettro, vi e la descrizione di una ragazza con la forma lieve della sindrome che a 14 anni era in grado di parlare con frasi articolate.
In uno studio sugli indicatori prognostici per lo sviluppo del linguaggio, i fattori che predicevano una prognosi scarsa erano: un peso alla nascita al di sotto 2.270 kg, deficit uditivo da moderato a grave, malformazioni a carico degli arti superiori, scarse interazioni sociali e un grave ritardo motorio.
Molti lavori hanno descritto un pianto simile ad un ringhio sommesso come caratteristico della sindrome in infanzia.
Non e stato possibile valutare gli effetti della sordita combinata sensitiva e conduttiva, che si osserva nella sindrome, sul deficit di linguaggio, perche nessuno degli studi sulla sindrome ha incluso una valutazione dell'udito. Poiche adesso gli individui affetti dalla sindrome di Cornelia de Lange sono trattati con dispositivi di ausilio all'udito e con l'inserzione di tube di ventilazione, sembra che lo sviluppo del linguaggio andra via via migliorando negli anni avvenire.
Praticamente tutti i bambini con la sindrome alla fine impareranno a camminare. Quelli con il fenotipo lieve staranno seduti intorno all'anno e cammineranno intorno ai due anni, mentre la maggior parte dei pazienti con fenotipo classico staranno seduti prima dei due anni e cammineranno prima dei tre anni.
Una minoranza dei bambini con la forma classica pronuncera qualche parola, mentre la maggioranza di quelli con la forma lieve sara in grado di parlare a frasi.
I disturbi del comportamento sono comuni nella sindrome di Cornelia de Lange e sono piu frequenti nei pazienti con grave ritardo mentale. E importante il ruolo delle cause mediche, come il reflusso gastroesofageo, quando si ha un peggioramento del comportamento: drammatici miglioramenti del comportamento non sono rari dopo terapia antireflusso.
La prognosi, per quanto riguarda la gestione dei problemi di comportamento, e buona se viene individuato e trattato un problema clinico sottostante o se il problema di base era una difficolta di comunicazione che viene risolta con l'aiuto del linguaggio dei segni. In assenza di problemi di questo tipo, il comportamento rimane comunque un aspetto di difficile gestione da parte dei familiari e dei terapeuti.


Orecchie e udito

Un certo grado di deficit dell'udito e presente nel 90% degli individui con la sindrome di Cornelia de Lange. Ora si e visto che e di origine neurosensoriale e che di solito e bilaterale. Otiti medie e malattie croniche dell'orecchio medio ('glue ear') che si sovrappongono sono comuni e possono essere difficili da diagnosticare perche il canale uditivo esterno, in questa sindrome, tende ad essere molto stretto.
Gli ausili auricolari vengono meglio tollerati quando sono impiantati precocemente.


Anomalie degli arti

Le anomalie degli arti che si possono vedere nella sindrome di Cornelia de Lange variano dalla presenza di mani piccole con dita corte a riduzioni bilaterali con assenza di mani e avambracci. Anomalie minori della mani includono impianto prossimale dei pollici, solco palmare singolo e clinodattilia del quinto dito. Piu di rado, si possono vedere fusione di due dita o polidattilia e vi e una descrizione di un dito con due unghie.
A livello dell'arto superiore, omero, ulna e radio sono di lunghezza ridotta, e occasionalmente il radio o l'ulna sono aplastici. E comune la brevita dei metacarpi, in particolare del primo. Sono comuni contratture in flessione dei gomiti, secondarie alla deformazione della metafisi prossimale del radio, che solitamente e sublussato.


Problemi gastrointestinali

Il reflusso gastroesofageo rappresenta il piu comune problema gastrointestinale, nella sindrome di Cornelia de Lange, e colpisce sia la forma classica sia quella lieve. Se non trattato, il reflusso puo condurre a morbilita e mortalita significative. E comune che si sviluppi esofago di Barret e stenosi esofagea, e si puo sviluppare anche adenocarcinoma dell'esofago.
La condizione si puo presentare in individui con deficit di crescita, ridotta velocita di accrescimento, anemia, polmoniti ricorrenti, apnea o disturbi del comportamento. Poiche l'associazione tra reflusso e sindrome di Cornelia de Lange e emersa solo in tempi relativamente recenti, spesso al momento della diagnosi il danno esofageo e gia grave.
Malformazioni del tratto gastrointestinale che si presentino subito dopo la nascita includono stenosi pilorica in circa l'1% dei pazienti effetti o, molto raramente, un pancreas anulare che si manifesta con ostruzione duodenale.


Problemi cardiovascolari

Nel 20-25% dei pazienti con la forma classica della sindrome di Cornelia de Lange sono presenti difetti cardiaci congeniti, che sono invece rari nella forma lieve.
L'anomalia piu comune e la stenosi della valvola polmonare, sia isolata, sia in combinazione con un difetto del setto interventricolare. Una grande varieta di altri difetti e stata descritta in questa sindrome, compresa la tetralogia di Fallot, la coartazione aortica, il difetto del setto interatriale, il cuore sinistro ipoplasico, il ventricolo unico e il difetto del canale atrioventricolare. Nel 2% dei pazienti con la forma lieve si puo osservare una modesta stenosi del ramo polmonare, che raramente richiede trattamento.
I difetti cardiaci piu gravi spesso si vedono nei pazienti con ernia diaframmatica e grave accorciamento degli arti. I bambini con difetti cardiaci piu complessi di solito stentano a crescere e muoiono prima o durante l'intervento di chirurgia correttiva. Quelli con difetti piu semplic, invece, hanno una buona prognosi.


Anomalie craniofacciali

Gli individui con la sindrome di Cornelia de Lange di frequente hanno il palato arcuato e alto. L'incidenza della palatoschisi varia tra il 18 e il 59% a seconda delle descrizioni. Al contrario di tante altre anomalie, la palatoschisi si puo osservare anche nei pazienti con la forma lieve della sindrome.
La palatoschisi non e mai associata a labioschisi. La prognosi di solito e buona, anche se i bambini con la forma lieve della sindrome di Cornelia de Lange e palatoschisi hanno meno probabilita di imparare a parlare rispetto a quelli senza.


Problemi oculistici

La ptosi della palpebra superiore e un reperto frequente specialmente nella forma classica, in cui puo variare da un semplice problema estetico ad una interruzione dell'asse visivo.
Anche la miopia e molto comune, ed e stata descritta nel 60% dei pazienti con la forma classica della sindrome di Cornelia de Lange. Sono molto comuni anche sintomi suggestivi di ostruzione del canale nasolacrimale, come gli occhi bagnati e le congiuntiviti ricorrenti. Questi sintomi, comunque, si risolvono quasi sempre spontaneamente col tempo, e sono rari dopo i sei anni.


Problemi al tratto genitourinario

La piu frequente anomalia del tratto renale, in questa sindrome, e il rene a ferro di cavallo. Nei maschi, reperto estremamente comune e il criptorchidismo, che puo presentarsi in associazione con ipospadia e scroto ipoplasico.
Nelle femmine, l'anomalia piu comune e l'utero bicorne.


Problemi neurologici

Sono state descritte molte anomalie del sistema nervoso centrale, ma nella maggior parte dei casi si tratta di pubblicazioni di singoli casi.
Le convulsioni sono infrequenti, e si controllano bene con i farmaci.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)

Le stime di incidenza pubblicate per la sindrome di Cornelia de Lange variano da 1/10.000 a 1/100.000 nati vivi. Il piu accurato studio di incidenza fu condotto da Beck e Fenger e si basava sull'accertamento completo di tutti i casi di sindrome di Cornelia de Lange in Danimarca per un periodo di 5 anni. Essi calcolarono un'incidenza di 1/50.000.

La patogenesi della sindrome di Cornelia de Lange e ancora sconosciuta. Nella maggior parte dei casi la sindrome e sporadica e quindi e il risultato di una nuova mutazione autosomica dominante.
Vi sono diverse descrizioni in letteratura di casi familiari, in cui sono colpiti fratelli o vi e la trasmissione da un genitore al figlio. Vi sono anche casi di gemelli dizigoti discordanti e di gemelli omozigoti affetti. La trasmissione dalla madre o dal padre affetto al figlio conferma che la condizione e ereditata in maniera dominante, e cio e ulteriormente rafforzato dal presentarsi di prole affetta e non affetta. I casi di ricorrenza in un fratello con genitori normali sono troppo pochi per essere spiegati con una ereditarieta autosomica recessiva, ed e piu probabile che siano causati da un mosaicismo della linea germinale in uno dei due genitori.
Tenendo conto del mosaicismo della linea germinale, il rischio di ricorrenza e valutato dell'1%.
Non vi sono anomalie cromosomiche associate alla sindrome di Cornelia de Lange che siano state identificate in modo coerente. Da quando sono disponibile le tecniche di bandeggiatura cromosomica, sono state descritte solo 2 anomalie significative. Entrambe erano traslocazioni de novo. In un caso il braccio corto del cromosoma 21 era traslocato nel cromosoma 14 [t(14;21)(q32; q11). Il paziente aveva la forma classica della sindrome, ma nessuna deformita in riduzione degli arti.
L'altra traslocazione coinvolgeva la banda 3q26.3 e 17q23.1. Questo paziente era affetto piu gravemente, con assenza bilaterale delle mani e degli avambracci.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)
La rarita dei casi familiari ha portato ad una certa confusione intorno alla modalita di ereditarieta di questa sindrome. La bassa probabilita che i pazienti affetti in forma grave si riproducano, chiaramente contribuisce alla perdita dei casi familiari.
Con il riconoscimento del fenotipo piu lieve della sindrome, e possibile che venga accertato un maggior numero di casi familiari.
Non e chiaro se i fenotipi classico e lieve siano causati da un difetto a carico dello stesso gene, sebbene molti casi descritti sembrino indicare che nella medesima famiglia possono essere presenti entrambe le forme.
(Russell et al.: Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: a new case and review of 25 previously reported familial recurrences. Am J Med Genet 2001 Dec 15; 104(4): 267-76).

Non sono disponibili test diagnostici biochimici, citogenetici o molecolari.
La diagnosi consiste interamente nella identificazione del caratteristico quadro di ritardo di crescita e di sviluppo con associate le anomalie a carico degli arti e soprattutto le caratteristiche craniofacciali. Nei casi in cui vi siano delle manifestazioni atipiche, o che vi sia qualche dubbio riguardo alla diagnosi, e consigliabile avere una seconda opinione da un medico che abbia esperienza della sindrome.
La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Fryns (lineamenti grossolani, ernia diaframmatica, palatoschisi e ipoplasia distale degli arti), con la sindrome feto-alcolica, con la duplicazione 3q e con la sindrome craniodigitale di Scott.
La storia familiare, i dettagli sulla gravidanza e il peso alla nascita sono di grande aiuto per la formulazione della diagnosi. L'analisi cromosomica, la valutazione oftalmologica, e la valutazione delle anomalie facciali da parte di un medico che abbia esperienza in dismorfologia saranno di grande aiuto per distinguere queste entita dalla sindrome di Cornelia de Lange.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)

Poiche non vi sono test diagnostici per la sindrome, le gravidanze successive alla nascita di un bambino affetto vanno seguite con ecografie accurate, cercando anomalie strutturali come un igroma cistico, difetti a carico degli arti nel senso di una riduzione, un'ernia diaframmatica, anomalie cardiache o il caratteristico profilo della faccia. Il profilo del volto presenta una grave micrognatia con filtro lungo e sporgente, e naso piccolo. Il ritardo di crescita intrauterino, presente alla nascita nella maggior parte dei casi, raramente si vede prima del terzo trimestre.
Nel 1983, Westergaard e colleghi descrissero la completa assenza della proteina-A plasmatica associata alla gravidanza (PAPP-A) in una serie di campioni di siero di donne gravide che che successivamente ebbero un bambino con la sindrome di Cornelia de Lange. In uno studio recente questo autore trovo che la PAPP-A era presente nei 19 campioni di siero materni analizzati, al secondo trimestre di gravidanza, ma che i suoi livelli erano significativamente ridotti.
Sebbene non sia un test diagnostico, la PAPP-A puo dimostrarsi un prezioso marcatore aggiuntivo per le gravidanze a rischio di ricorrenza o per quelle in cui siano state riscontrate delle anomalie compatibili con la sindrome di Cornelia de Lange.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001).

La diagnosi prenatale della sindrome di Cornelia de Lange puo essere sospettata dopo il precoce riscontro di un ritardo di crescita simmetrico, che diventa particolarmente evidente dopo la 25 settimana di gravidanza. La diagnosi puo essere ulteriormente confermata quando si ricerchino segni ecografici aggiuntivi, come la facies tipica, difetti agli arti superiori, che di solito sono unilaterali, e varie anomalie viscerali tra cui l'ernia diaframmatica, la stenosi pilorica, il reflusso ureterale e lesioni cardiache di vario tipo (difetti del setto interatriale e interventricolare, stenosi dell'arteria polmonare o aortica, tetralogia di Fallot, finestra aortopolmonare, canale atrioventricolare e ventricolo unico).
Il cariotipo fetale rappresenta il primo passo nella diagnosi differenziale in epoca prenatale, per escludere la trisomia 18 e la tetrasomia 12p, ed e essenziale, vista la somiglianza della sindrome di Cornelia de Lange con la duplicazione 3q. Nella maggior parte dei casi, la sindrome di Cornelia de Lange mostra un grave ritardo di crescita, oligodattilia, pollici in posizione prossimale e un filtro sporgente, mentre la duplicazione 3q e piu spesso associata a craniosinostosi, palatoschisi e anomalie del tratto urinario.
(Boog G. et al. Brachmann-de Lange syndrome: a cause of early symmetric fetal growth delay , Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999 Aug;85(2):173-7.)

Crescita e alimentazione

Se il bambino non e in grado di succhiare dal biberon, un introito calorico adeguato dovrebbe essere garantito per mezzo di nutrizione per via nasogastrica.
Nei casi con grave reflusso gastroesofageo e difficolta di alimentazione, puo essere necessario il posizionamento di un tubo per gastrostomia nel momento della funduplicatio.


Sviluppo e comportamento

Nei pazienti con la forma lieve della sindrome dovrebbe essere intrapresa terapia del linguaggio. Come aiuto alla comunicazione, dovrebbero essere introdotti il linguaggio dei segni o altre tecniche.
Le patologie dell'orecchio medio dovrebbero essere trattate con antibiotici e, se necessario, con cannule di ventilazione. Ogni problema medico sottostante che deteriori il comportamento dovrebbe essere trattato.
I problemi comportamentali di lunga data sono difficili da modificare, ma si possono migliorare con la modificazione comportamentale, guidata da uno psicologo del comportamento o da un pediatra dello sviluppo.


Anomalie degli arti

Non vi sono pubblicazioni che documentino che un approccio chirurgico alle anomalie degli arti possa dare dei benefici; anche i pazienti con grave ritardo mentale spesso hanno un controllo della motricita fine straordinariamente buono.


Problemi gastrointestinali

Nella pratica, sono molto pochi i pazienti che rispondono ad un trattamento conservativo del reflusso gastroesofageo, e la maggior parte necessita di un approccio chirurgico.
Il trattamento iniziale del reflusso dovrebbe consistere nel suggerimento di assumere pasti piccoli e solidi e di rimanere in posizione eretta il piu possibile. Va tentata la terapia con antiacidi, anti-H2 e inibitori della pompa protonica. Di solito si rende necessaria la funduplicatio, talvolta con inserzione di un tubo da gastrostomia.
(Cassidy, Allanson, Management of Genetic Syndromes, Wiley-Liss 2001)

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