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SINDROME DI HUNTER Compresa : MUCOPOLISACCARIDOSI

Codice esenzione : RCG140


Patologia da accumulo lisosomiale caratterizzata da un progressivo deterioramento fisico e causata dal deficit dell'enzima L-iduronosolfato solfatasi. Questa patologia differisce dalla mucopolisaccaridosi di tipo I per la piu lenta progressione, per l'assenza di offuscamento corneale, per la trasmissione X-linked, anziche autosomica recessiva. La forma lieve presenta intelligenza e spettanza di vita normali. La forma grave porta solitamente alla morte verso i 15 anni. (Medline Thesaurus)

La Sindrome di Hunter comprende due forme cliniche distinte, la forma lieve e la forma grave. La forma grave ha caratteristiche simili alla Sindrome di Hurler, eccetto che per l'assenza di opacita corneale e per la progressione piu lenta del deterioramento somatico e del coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La forma lieve e analoga alla Sindrome di Hurler/Scheie o alla sindrome di Scheie, con una maggiora aspettativa di vita, una progressione piu lenta del deterioramento somatico, e con mantenimento dell'intelligenza. La comparsa di lesioni cutanee ad acciottolato, di colore avorio sul dorso, sulle braccia, e sulla faccia laterale della coscia e unica nella Sindrome di Hurler, ma la loro presenza non si correla con la severita della malattia (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). L'eruzione cutanea puo essere il segno piu precoce di Sindrome di Hunter, in modo particolare nella forma lieve che si presenta con sviluppo e crescita normali (Demitsu-T; Kakurai-M; Okubo-Y; Kikuchi-Y; Mori-Y; Susegawa-K; Mizuguchi-M. Skin eruption as the presenting sign of Hunter syndrome IIB. CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY.MAY 1999; 24 (3): 179-182).


FORMA GRAVE

La forma grave della Sindrome di Hurler si caratterizza per dei lineamenti facciali grossolani, la bassa statura, le deformazioni ossee, la rigidita articolare, e il ritardo mentale. L'inizio della malattia e di solito tra i due e i quattro anni di eta, con un progressivo coinvolgimento neurologico e somatico. I pazienti possono avere una grave degenerazione della retina, ma la cornea rimane caratteristicamente chiara. La diarrea cronica, legata all'interessamento del sistema nervoso autonomico, e forse anche ad una disfunzione della mucosa, e un problema fastidioso in molti dei pazienti giovani.

La maggior parte dei pazienti va incontro a infezioni aeree ricorrenti e ad un progressivo deterioramento dell'udito. La presenza di idrocefalo comunicante di grado da moderato a grave esacerba probabilmente la degenerazione del sistema nervoso centrale dopo i sette-dieci anni a causa dell'aumentata pressione intracranica. L'idrocefalo comunicante puo essere presente al momento della diagnosi e progredire lentamente in molti anni.

Alcuni pazienti affetti in forma piu grave hanno delle manifestazioni simili alla Sindrome di Hurler, una precoce insorgenza di crisi epilettiche e ptosi. Questo fenotipo e connesso ad un'ampia delezione che coinvolge piu geni.


FORMA LIEVE

La forma piu lieve di Sindrome di Hunter si caratterizza per la sopravvivenza in eta adulta. Possono svilupparsi anche in questi pazienti delle manifestazioni viste in quelli affetti dalla forma grave, ma con un ridotto ritmo di progressione. La perdita di udito interessa probabilmente la totalita dei pazienti. Sono comuni la sindrome del tunnel carpale e la rigidita articolare, che possono portare ad una perdita di funzionalita. La mielopatia cervicale dovuta ad un restringimento del canale spinale e alla compressione dei nervi puo essere piu comune di quanto generalmente si riconosca. E'stata osservata una discreta opacita corneale, documentabile attraverso una lampada a fessura. L'elettroretinografia ha evidenziato una disfunzione della retina, ma molto meno estesa rispetto a quella presente nella forma grave. E'stato documentato un papilledema cronico senza incremento della pressione endocranica, dovuto probabilmente alla deposizione di glicosaminoglicani nella sclera, che causa compressione del nervo ottico a livello intrasclerale (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

FORMA GRAVE

Un diffuso interessamento neurologico, simile a quello dell'ultimo stadio della Sindrome di Sanfilippo, precede la morte, che avviene solitamente tra i 10 e i 15 anni, anche se puo avvenire prima. Le cause di morte sono solitamente una malattia ostruttiva delle vie aeree, l'insufficienza cardiaca dovuta alla disfunzione delle valvole, l'ispessimento miocardico, l'ipertensione polmonare, il restringimento delle arterie coronarie, e la miocardiopatia.


FORMA LIEVE

Alcuni pazienti con Sindrome di Hunter di tipo lieve sono sopravvissuti fino alla quinta e sesta decade di vita, con un massimo di eta raggiunta di 87 anni; tuttavia la morte puo avvenire anche in giovane eta adulta o in tarda adolescenza, solitamente per ostruzione delle vie aeree o per insufficienza cardiaca. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). L'accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti molli della testa e del collo puo essere associato all'ostruzione acuta delle vie aeree, che richiede una tracheotomia di emergenza (Yoskovitch,-A; Tewfik,-T-L; Broiullette,-R-T; Schloss,-M-D; Der-Kaloustian,-V-M. Acute airway obstruction in Hunter syndrome. Int-J-Pediatr-Otorhinolaryngol.1998 Aug 1?; 44(3): 273-8).

La Sindrome di Hunter e l'unica mucopolisaccaridosi X-Iinked. Il suo locus e stato mappato nel cromosoma Xq28. Il gene umano che codifica per la iduronosolfatasi (IDS) contiene 9 esoni che misurano 24 kb. Non appena e stato possibile analizzare il CDNA della IDS con la tecnica del Southem blots, ci si e resi conto che alcuni pazienti con Mucopolisaccaridosi II avevano una delezione maggiore o un riarrangiamento del gene dell'IDS. Tutti questi pazienti avevano la forma grave. Le delezioni ampie e gli arrangiamenti sono stati riscontrati solo in un quinto dei pazienti affetti da Sindrome di Hunter. La maggioranza ha mutazioni puntiformi 'mutazioni di senso, mutazioni non senso, frameshift, splice sites alterati- o piccole delezioni o inserzioni (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). E' evidente che esiste una notevole eterogeneita mutazionale per la Sindrome di Hunter (Li-PN; Bellows-AB; Thompson-JN. Molecular basis of iduronate-2-sulphatase gene mutations in patients with mucopolysaccharidosis type II. JOURNAL OF MEDICAL GENETICS. JAN 1999;36(1): 21-27).

La Sindrome di Hunler e stata diagnosticata in pazienti femmine, ma e un'evenienza rara. La simultanea presenza di due alleli mutanti e improbabile perche le femmine affette da Mucopolisaccaridosi II generalmente non si riproducono. Percio e piu probabile che la malattia avvenga negli eterozigoti per l'inattivazione nonrandom del cromosoma X (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Le caratteristiche cliniche, la disostosi multipla e l'escrezione urinaria di dermatan ed eparansolfato sono specifiche sia di Sindrome di Hurler che di Sindrome di Hunter, ma l'eredita legata al sesso e specifica della seconda forma. La dimostrazione del deficit di iduronosolfato solfatasi nel siero, nei leucociti e nei fibroblasti coltivati conferma la diagnosi di Sindrome di Hunter (Nelson, Textbook of Pediatrics, XV Edition).

Per la diagnosi si veda 'Diagnosi delle Mucopolisaccaridosi'

Per la terapia si veda 'Terapia delle Mucopolisaccaridosi'

Takahashi-Y; Sukegawa-K; Aoki-M; Ito-A; Suzuki-K; Sakaguchi-H; Watanabe-M; Isogai-K; Mizuno-S; Hoshi-H; Kuwata-K; Tomatsu-S; Kato-S; Ito-T; Kondo-N; Orii-T
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