Malattia ereditaria caratterizzata da situs viscerum inversus, bronchiectasie e sinusite.
Medline Thesaurus

La sindrome di Kartagener e un sottotipo di sindrome delle ciglia immobili (o 'Discinesia Ciliare Primaria' Blouin et al.: a genome-wide linkage analysis reveals extensive locus heterogeneity. Eur-J-Hum-Genet. 2000 Feb; 8(2): 109-18), caratterizzato da anomalie della lateralizzazione, che vanno dalla destrocardia al situs inversus viscerum totalis. Situs inversus, bronchiectasie e sinusiti croniche formano la classica triade di Kartagener.

Tratto respiratorio

La Discinesia Ciliare Primaria e una condizione eterogenea sia per quel che riguarda l'aspetto ultrastrutturale e quindi genetico, sia per il profilo clinico. I disturbi respiratori possono insorgere alla nascita (distress respiratorio neonatale), durante l'infanzia, con frequenti riniti, sinusiti ed otiti, in eta adulta o anche, in casi limite, durante la terza eta. La velocita di progressione e variabile da paziente a paziente e dipende anche dal trattamento farmacologico e dallo stile di vita. Di solito la malattia progredisce con bronchiti, tosse cronica ed espettorazione mucosa, mucopurulenta o talvolta escreato purulento. La tosse tende ad aumentare durante il giorno a differenza della bronchite cronica del fumatore, che e maggiormente presente al mattino. Sono abbastanza frequenti atelettasie e polmoniti. La rinite, solitamente con emissione piuttosto scarsa di secrezione, e spesso complicata da poliposi nasale. La sinusite diventa cronica e recidivante e colpisce sia i seni mascellari che etmoidali. I seni frontali spesso non si sviluppano. Le cellule del mastoide sono scarsamente aerate. Nell'infanzia e molto frequente l'otite media cronica secretoria, con attacchi sovrapposti di otite acuta. In molti pazienti vi e perdita uditiva di tipo conduttivo di grado moderato ' da 10 a 40 dB. I sintomi legati all'orecchio e al naso sono spesso seguiti da numerosi interventi chirurgici, e nella maggior parte dei casi vi e un notevole miglioramento nell'eta adulta. I comuni raffreddori non hanno generalmente un andamento peggiore di quello riscontrato nei soggetti normali. Quando non vi e un'infezione acuta apprezzabile, la velocita di sedimentazione e i livelli delle immunoglobuline sono di solito normali. Le colture dell'escreato spesso non rivelano specifici agenti patogeni; se questi vengono trovati, di solito sono frequenti l'Haemophilus influenzae e il Pneumococcus, ma si possono anche trovare lo Stafilococcus aureus e la Pseudomonas aeruginosa. Le bronchiectasie non sono mai presenti alla nascita, ma spesso si sviluppano durante l'infanzia e l'adolescenza. A differenza della fibrosi cistica, le bronchiectasie sono per lo piu riscontrate nel lobo medio e inferiore e nella lingula; possono essere cilindriche o sacculari e l'esame istologico rivela una infiammazione non specifica. Le alterazioni sono identiche alle bronchiectasie dovute ad altre cause. Lo sviluppo delle bronchiectasie spesso determina un notevole peggioramento dei sintomi endobronchiali, con aumento dell'espettorazione, episodi infettivi con febbre ed emottisi. La patologia dell'apparato respiratorio, nella sindrome di Kartagener, e descritta in termini di bronchiectasie e sinusiti, ma ora appare chiaro che bronchite generalizzata e rinite sono le caratteristiche precoci. La funzionalita polmonare valutata per mezzo della spirometria, puo essere normale o puo evidenziare una difficolta di tipo ostruttivo alla ventilazione; in alcuni casi vi possono essere anche ostacoli di tipo restrittivo, attribuibili alla chirurgia di resezione per le bronchiectasie o ai polmoni diffusamente rigidi. Quando e presente, la componente ostruttiva e di grado moderato e sembra non progredire molto nel corso degli anni, soprattutto se la malattia viene diagnosticata nello stadio precoce e se viene trattata in modo appropriato con fisioterapia e antibiotici. Talvolta si registra una grave ostruzione del flusso d'aria con dispnea da sforzo prima della terza decade, specialmente nei fumatori. Generalmente vi e una lieve reversibilita dell'ostruzione del flusso d'aria, anche se occasionalmente si presenta broncospasmo. Un'ostruzione significativa delle vie aeree si esprime di solito con dispnea da sforzo; gli attacchi asmatici non sono una caratteristica importante.
All'auscultazione polmonare, vengono registrati generalmente crepitii e, in misura minore, sibili soprattutto nei bambini. La radiografia o la tomografia computerizzata del torace evidenziano spesso un livello moderato di iperinsufflazione e negli stadi piu avanzati della malattia, ispessimento peribronchiale, atelettasie e bronchiectasie.

Organi di senso

Il senso dell'equilibrio sembra non essere colpito, anche se il 10 % dei pazienti accusano disturbi dell'equilibrio. La maggior parte dei soggetti con immotilita ciliare congenita, presentano anosmia o hanno un senso dell'olfatto ridotto. L'esame visivo di 10 pazienti con la sindrome, ha evidenziato anomalie corneali in 9 di essi, anche se si trattava di anomalie non importanti. Tali anomalie possono essere secondarie a disturbi dello sviluppo. Va ricordato che l'endotelio corneale e un epitelio monociliato. Sono stati descritti alcuni pazienti con sindrome di Kartagener e retinite pigmentosa. Questo risulta interessante dal momento che sono state evidenziate anormalita nell'ultrastruttura delle ciglia nasali e degli spermatozoi in persone affette da retinite pigmentosa.

Sistema nervoso centrale

Alcuni pazienti accusano affaticamento, cefalee con torpore, depressione endogena. Era stata descritta un'associazione con la schizofrenia, poi non risultata piu frequente in questa condizione rispetto alla popolazione generale. Nella casistica svedese, due terzi dei pazienti soffrivano di cefalee croniche e per questo motivo si sono recati dal medico e sono stati diagnosticati. Le cefalee persistono anche nei periodi liberi da sinusite o altre infezioni. Sembra che gli affetti da sindrome delle ciglia immobili abbiano un rischio superiore al normale di avere idrocefalo neonatale. E possibile che, in condizioni normali, le ciglia ependimali mantengano pervio l'acquedotto e che, in presenza di immotilita ciliare, vi sia un aumentato rischio di stenosi.

Apparato riproduttivo

E gia stato evidenziato che quasi tutti gli uomini con la sindrome delle ciglia immobili sono 'subfertili' (Bartoloni et al. Axonemal beta heavy chain dynein DNAH9: cDNA sequence, genomic structure, and investigation of its role in primary ciliary dyskinesia. Genomics. 2001 Feb 15; 72(1): 21-33) a causa dell'immobilita o per la scarsa motilita degli spermatozoi. Alcuni maschi presentano spermatozoi mobili e sono fertili. Nei casi tipici, il volume dell'eiaculato e il numero degli spermatozoi sono entro la norma e la morfologia degli spermatozoi, valutata al microscopio ottico, risulta normale. In alcuni casi il concepimento e stato ottenuto con successo utilizzando gli spermatozoi immobili e l'iniezione degli spermatozoi a livello intracitoplasmico (ICSI). Alcuni pazienti presentano idrocele, oligospermia o azoospermia. In un paziente, la quantita di carbossimetilasi e risultata diminuita negli spermatozoi; questo enzima gioca un ruolo nella risposta chemiotattica nei batteri e puo essere coinvolto nella motilita delle cellule animali.
Le donne con la sindrome delle ciglia immobili possono essere fertili o sterili. Sembra che le donne affette da questa sindrome presentino un rischio maggiore di gravidanze ectopiche, anche se questa teoria non e ancora stata confermata. Non si riscontra un aumentato rischio di salpingiti.

Sistema cardiovascolare

Come precedentemente menzionato, la meta delle persone con la Discinesia Ciliare Primaria, presenta situs inversus e puo essere classificata come affetta dalla sindrome di Kartagener. La maggior parte dei pazienti hanno una trasposizione completa dei visceri toracici e addominali formando un'immagine speculare della posizione normale (situs inversus totalis). Di solito, nella sindrome di Kartagener, non vi sono altre malformazioni congenite del cuore o di altri organi, a differenza di quanto avviene nei casi isolati di destrocardia.

Leucociti

Con lo scopo di valutare se i deficit della mobilita cellulare siano limitati agli spermatozoi e alle cellule cigliate o se abbiano una ripercussione piu generale, e stata esaminata la capacita dei leucociti di orientarsi e di dirigersi secondo un gradiente chemiotattico. E stato segnalato che la migrazione chemiotattica e ridotta in modo significativo in alcune, ma non in tutte le persone studiate e che anche la capacita di orientamento risulta difficoltosa. Al momento non si sa se la diminuzione della migrazione chemiotattica sia un fenomeno primario o una conseguenza delle infezioni croniche. La maggior parte delle persone con la sindrome delle ciglia immobili non sembra avere un'aumentata incidenza di infezioni in sedi diverse dalle vie respiratorie, sebbene sia stato riportato un caso con tale caratteristica.

Anomalie delle sviluppo

E probabile che la presenza simultanea di alcune malattie e della sindrome, sia nella maggior parte dei casi del tutto casuale. In alcuni casi, una malattia o una anomalia puo essere una conseguenza diretta o indiretta del malfunzionamento ciliare. In questo caso, ci si puo aspettare di trovare l'anomalia in diversi pazienti e un difetto simile in modelli animali. Possono appartenere a questa categoria alcune malformazioni cardiache congenite, cosi come la polidattilia, che e stata descritta in alcuni pazienti e che e caratteristica del topo hpy/hpy, che presenta ciglia anomale. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La maggior parte degli Autori stimano che la prevalenza della sindrome di Kartagener abbia valori che variano da 1 individuo su 30.000 a 1 su 60.000. La prevalenza della sindrome delle ciglia immobili puo essere stimata in base ai seguenti dati. Il situs inversus e stimato avere una prevalenza in Europa e negli Stati Uniti da 1 su 8.000 a 1 su 25.000 persone. Circa un quarto-un quinto di tutte le persone con situs inversus presentano anche bronchiectasie e sinusiti croniche. Una porzione leggermente piu alta e affetta da bronchiti generalizzate ma non da bronchiectasie. Questo porta a stimare la prevalenza della sindrome di Kartagener dell'ordine di 1 su 40.000 fino a 1 su 120.000 persone. Se e vero, come presupposto, che la meta dei pazienti con la sindrome dalle ciglia immobili presenta situs inversus, allora la prevalenza di questa sindrome dovrebbe avere valori doppi rispetto alla sindrome di Kartagener, e cioe da circa 1 su 20.000 fino a 1 su 60.000 persone. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition) Senza la disponibilita degli antibiotici, la durata media della vita e ridotta dalle gravi infezioni del tratto respiratorio in modo particolare nell'infanzia e nell'adolescenza. La presenza della malattia polmonare cronica ostruttiva, con il rischio di sviluppare insufficienza respiratoria, porta probabilmente anch'essa a ridurre la spettanza di vita, sebbene l'ostruzione delle vie aeree possa non essere progressiva in molti pazienti. Non e noto se in questa sindrome vi sia un aumentato rischio di cancro polmonare. La maggior parte delle persone affette, conduce una vita attiva. Lo sviluppo fisico e mentale non e ritardato dalla malattia cronica. Generalmente il situs inversus non e associato a malformazioni congenite. La sindrome di Kartagener e stata descritta anche fra persone anziane. Con le moderne cure e con l'astinenza dal fumo, la prognosi puo essere incoraggiante o anche ottima.(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

E stata suggerita la seguente spiegazione per l'associazione dell'immobilita ciliare e il situs inversus. Alcune aree dell'epitelio embrionico presentano un singolo ciglio per cellula. Nel normale sviluppo embrionale queste ciglia battono, causando (direttamente o mediante un gradiente di fattori di espressione) lo spostamento del cuore a sinistra, e successivamente lo spostamento del fegato nella parte destra del corpo. Senza il movimento ciliare, solo il caso decide se l'asimmetria viscerale sara normale o invertita. In accordo con questa ipotesi, Nonaka et al. hanno trovato che il monociglio nel nodo primitivo dell'embrione di topo normale ruota in senso orario (visto dall'alto) causando un flusso verso sinistra della sostanza nel fluido extraembrionario (ed un normale sviluppo), mentre negli embrioni di topi mutati, mancando il monociglio nodale, si riscontra una percentuale di situs inversus del 50%. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Dall'analisi degli alberi genealogici pubblicati, risulta che la sindrome delle ciglia immobili e trasmessa come carattere autosomico recessivo. Gli eterozigoti hanno una normale ultrastruttura ciliare, come evidenziato dell'esame dei genitori dei bambini affetti. In media, la meta delle persone affette da Discinesia Ciliare Primaria presentano situs inversus. Di conseguenza, ogni figlio di una coppia di due eterozigoti ha una possibilita su 8 di avere situs inversus. Se la sindrome fosse geneticamente omogenea, e cioe se ci fosse un solo gene associato a questa malattia (il che non e) circa 1 individuo ogni 60 sarebbe un portatore eterozigote. Il rischio di avere un figlio con la sindrome delle ciglia immobili non aumenta con l'avanzamento dell'eta materna.
Esistono delle eccezioni al modello di trasmissione recessiva: infatti una famiglia descritta da Katsuhara et al. e compatibile con un modello di trasmissione dominante, mentre in altre famiglie la trasmissione sembra legata al cromosoma X.
I maschi e le femmine sono colpiti in modo uguale. La maggior parte dei maschi con la sindrome presentano spermatozoi immobili e sono subfertili.
Nella casistica norvegese, il 5% di tutti i bambini con la sindrome di Kartagener avevano genitori fra loro primi cugini, e il 16% avevano genitori secondi cugini. Nella popolazione di controllo, sono primi cugini lo 0.5% dei genitori.
Ciglia e flagelli presentano al loro interno una struttura detta assonema. La sezione trasversale di un assonema e composta da nove coppie di microtubuli cavi (dati da tubuline) disposte circolarmente e da una coppia centrale. Le coppi periferiche sono collegate tra loro da varie proteine (dineine, nexine etc) e alla coppia centrale (proteine del raggio o spokes).
Negli organismi inferiori sono stati identificati almeno 200 polipeptidi nell'assonema, e sono stati identificati almeno 85 loci associati a difetti ciliari. Nell'Uomo i geni responsabili per i diversi sottotipi della Discinesia Ciliare Primaria sono distribuiti in modo omogeneo nel genoma. Il primo gene risultato responsabile di un sottotipo di questa malattia nell'uomo e un gene per una delle catene intermedie della dineina, detta DNAI1. Le mutazioni sono associate in prevalenza all'assenza delle braccia esterne della dineina. Tale gene e localizzato nel cromosoma 9p13p21.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La discinesia ciliare primaria e causata dalla mancanza delle ciglia o da ciglia completamente immobili, debolmente mobili o che manifestano movimenti anomali. Poiche esiste di norma una buona correlazione tra la motilita ciliare e la motilita degli spermatozoi, puo essere effettuato un esame degli spermatozoi a scopi diagnostici. L'immotilita riscontrata nello sperma puo essere dovuta anche ad altri fattori: esposizione dell'eiaculato al freddo, immobilizzazione operata da anticorpi, necrospermia (spermatozoi morti) e alcune patologie nelle quali gli spermatozoi sono per lo piu anomali.
La misura della clearance mucociliare (capacita di rimuovere il muco) delle vie aeree e il primo test diagnostico per la Discinesia Ciliare Primaria. Poiche la misura della clearance tracheobronchiale di particelle inalate marcate radioattivamente e un'indagine complessa, dispendiosa e facilmente alterabile da colpi di tosse, come primo accertamento diagnostico si applica il test della clearance mucociliare nasale con la saccarina. Le particelle di saccarina sono posizionate nel turbinato nasale inferiore a circa 10 mm dall'estremita anteriore, e si misura il tempo di comparsa del gusto dolce. Nei pazienti con alterazioni cigliari la migrazione della saccarina impiega da 40 a 60 minuti. Qualsiasi sia il difetto, la capacita funzionale delle ciglia, misurata tramite la clearance mucociliare, e assente. La clearance mucociliare ridotta puo essere una condizione acquisita ed si riscontra anche in altre malattie. Per osservare la motilita delle ciglia, le cellule cigliate devono essere prelevate ed osservate in vitro. Cellule cigliate si ottengono facilmente dal turbinato nasale inferiore tramite delicata raschiatura con spazzola citologica, procedura non invasiva, che non richiede anestesia, indicata anche nei bambini. Alternativamente, biopsie della mucosa bronchiale possono essere ottenute tramite broncoscopia. I campioni bioptici o ottenuti tramite brushing dell'epitelio cigliato, possono essere esaminati con microscopio a contrasto di fase o a contrasto interferenziale. Per differenziare il battito ciliare l'analisi deve essere eseguita o con tecnica oscillografica o tramite videoregistrazione che possa essere visionata al rallentatore. Uno studio completo della motilita dovrebbe comprendere tre paramentri: la frequenza, la coordinazione e l'ampiezza del battito ciliare. Nei pazienti con Discinesia Ciliare Primaria sono state descritti diversi difetti nella mobilta cigliare: ridotta frequenza del battito, vibrazioni ad elevata frequenza e bassa ampiezza, 'movimenti a tergicristallo', rotazioni multiplanari 'egg-beater-like', rotazione a spirale, movimenti 'slow-grabbing' della porzione distale, ondulazioni simili a flagello. Alcune alterazioni della motilita possono essere correlate a specifici difetti ultrastrutturali. Talvolta anche uno studio completo non e sufficiente, poiche sono stati descritti pazienti con mobilita ciliare in vitro non alterata, sebbene la clearance mucociliare in vivo lo fosse. E' probabile che in certi casi le ciglia si muovano, ma non con la forza necessaria a spostare il muco.
E' stato ideato un metodo relativamente semplice per differenziare le disfunzioni ciliari causate da malattie delle vie aeree (discinesia secondaria) e le disfunzioni ciliari ereditarie (discinesia primaria). Le cellule prelevate tramite brushing nasale, sono isolate mediante trattamento con pronasi e mantenute in cultura cellulare per alcune settimane; durante questo intervallo di tempo le vecchie ciglia cadono e ne crescono di nuove. Se le ciglia hanno movimento rotatorio e segno che possiedono una attivita coordinata e quindi il paziente e affetto da discinesia ciliare secondaria. Se le cellule rimangono statiche, la diagnosi e di discinesia ciliare primaria.
Alcuni studiosi sono contrari al termine 'sindrome delle ciglia immobili' per i pazienti che presentano qualche grado di motilita ciliare o che hanno comunque dei deficit ciliari, e propongono termini quali 'discinesia ciliare primaria', 'sindrome delle ciglia discinetiche' o 'sindrome aciliare'. Tuttavia, un'indagine clinica non e in grado di distinguere tra ciglia immobili e ciglia con alterata motilita o mancanza di ciglia, quindi, in un contesto clinico, la malattia va considerata come un'unica entita. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition) I metodi di coltura cellulare sopra menzionati, nei quali viene valutata l'attivita ciliare coordinata delle ciglia ricresciute, sono le tecniche piu sicure per effettuare la diagnosi della Discinesia Ciliare Primaria. Una volta effettuata la diagnosi, e importante ricorrere alla microscopia elettronica per evidenziare specifici deficit ultrastrutturali delle ciglia o dei flagelli.
La microscopia elettronica che diagnostica nei pazienti tipici, come quelli con gravi difetti delle braccia di dineina, mentre nei pazienti con deficit piu contenuti, la valutazione al microsopio elettronico e piu problematica e puo richiedere una analisi quantitativa. Da un punto di vista clinico non e necessaria la dimostrazione degli specifici difetti ciliari ultrastrutturali e/o della motilita, ma e d'aiuto nelle indagini genetiche.
La diagnosi puo essere considerata attendibile, nelle seguenti situazioni: (1) pazienti con la sindrome di Kartagener completa, (2) uomini che presentano i tipici segni clinici (bronchiti croniche e riniti fin dall'adolescenza) con spermatozoi immobili o con mobilita alterata ma per il resto normali, (3) pazienti con sintomatologia delle vie aeree che hanno un fratello che soddisfi i criteri (1) o (2). Dovrebbe essere tenuto a mente che la maggior parte delle persone con situs inversus non hanno malattia cronica del tratto respiratorio e quindi non hanno la sindrome delle ciglia immobili. I pazienti con situs inversus associato ad altri tipi di malattie respiratorie, come asma o rinite atopica, non dovrebbero essere confusi con i pazienti affetti da sindrome di Kartagener. Nei pazienti con la sindrome delle ciglia immobili e stata riscontrata una quantita molto bassa, quasi assente, di ossido nitrico all'espirio. L'utilita di questo strumento diagnostico rimane tuttavia da determinare dal momento che e stato effettuato lo stesso riscontro in pazienti con discinesia ciliare secondaria. La sindrome delle ciglia immobili presenta molte caratteristiche comuni alla fibrosi cistica, ad es. l'infertilita maschile. La clearance mucociliare puo essere ritardata nella fibrosi cistica, ma spesso non e alterata nonostante la malattia delle vie aeree; la fibrosi cistica ha una prognosi peggiore rispetto alla sindrome delle ciglia immobili e le ciglia hanno una struttura normale. Anche i pazienti con carenza di immunoglobuline possono presentare un profilo clinico simile, con clearance mucociliare ritardata a causa delle infezioni croniche; in questi pazienti tuttavia l'aspetto ultrastrutturale delle ciglia risulta normale. La sindrome di Young, definita come azoospermia ostruttiva e infezioni croniche sino-polmonari, entra nella diagnosi differenziale; questa patologia rappresenta la causa piu frequente dell'associazione dell'infertilita maschile e delle infezioni croniche delle vie aeree. La malattia del tratto respiratorio di solito sembra essere meno grave in questa condizione piuttosto che nella sindrome delle ciglia immobili. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Il trattamento e solo sintomatico e diretto contro le infezioni e le complicazioni a carico delle vie aeree superiori ed inferiori. A tutt'oggi non esiste la possibilita di migliorare la motilita delle ciglia e degli spermatozoi in situ. Quando vi sono segni di infezione batterica, come l'aumentata purulenza dell'escreato o attacchi di sinusite o otite, si somministrano antibiotici e chemioterapici. In alcuni pazienti, possono essere necessarie la somministrazione endovenosa di antibiotici oppure terapie a base di antibiotici orali per la durata di 1 fino a 3 mesi. La validita dei mucolitici e ancora oggetto di studio, ma puo essere tentata in quei pazienti che presentano secrezioni persistenti. I broncodilatatori (beta-adrenergici, metilxantina, anticolinergici), possono essere presi in considerazione nei pazienti con ostruzione delle vie aeree con componente broncospastica.
La fisioterapia e l'esercizio fisico sono molto importanti e, se iniziati precocemente, possono prevenire o ritardare l'evoluzione delle bronchiectasie e delle atelettasie. Poiche fumare probabilmente accelera il deterioramento della funzionalita polmonare, smettere di fumare (sia attivamente che passivamente) e una fondamentale misura di prevenzione.
I pazienti sono spesso soggetti ad interventi chirurgici ripetuti (trapanazione endonasale, intervento di Caldwell-Luc, polipectomia, timpanostomia) per sinusiti mascellari, poliposi nasale, malattia dell'orecchio medio. Questi interventi sono senza dubbio necessari in alcuni casi, anche se va ricordato che vi e spesso una remissione spontanea in eta adulta. Talvolta sono necessari interventi di chirurgia toracica che possono andare dall'asportazione di uno o piu lobi polmonari, al trapianto di polmone.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

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