E un disturbo multisistemico caratterizzato costantemente dalla triade: esordio entro i 20 anni, oftalmoplegia esterna progressiva e degenerazione pigmentaria della retina, piu almeno uno dei seguenti: blocco cardiaco completo, proteine nel CSF >100 mg/dl e atassia cerebellare. Delezioni su ampia scala del DNA mitocondriale eteroplasmico sono spesso evidenziate nel muscolo scheletrico (raramente in altri tessuti) (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2261-74). Caratteristiche supplementari associate con KSS possono includere miopatia, distonia, anomalie endocrine (es. diabete, ritardo di crescita/bassa statura, ipoparatiroidismo), sordita neurosensoriale bilaterale, demenza, cataratta, e acidosi renale tubulare prossimale. Percio, KSS puo colpire molti sistemi organici.KSS e una malattia rara. Esiste una marcata eterogeneita, e sono stati osservati vari tipi di eredita. Anche se KSS probabilmente riduce la spettanza di vita, non esistono dati numerici disponibili. La morbidita dipende dalla gravita e dal numero di sistemi od organi coinvolti che varia grandemente da paziente a paziente. Il blocco cardiaco e una causa significativa e prevenibile di mortalita. KSS non ha predilezione nota di razza o di sesso. Parte della sua caratterizzazione e l'esordio in individui con meno di 20 anni (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

Sintomi: Debolezza muscolare (riduzione cronica e progressiva dei movimenti oculari e ptosi, disfagia, debolezza muscolare scheletrica), disfunzione del CNS (atassia; demenza, encefalopatia, o entrambi; sordita, cecita notturna), Cardiopatia (sincope), Sintomi di disfunzione endocrina.
Segni: Debolezza muscolare (ptosi, oftalmoplegia esterna, diminuita forza muscolare scheletrica), Disfunzione del CNS (retinite pigmentosa, atassia cerebellare, ridotte funzioni mentali superiori, cataratta), Disfunzione cardiaca (bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia), Disfunzione endocrina [bassa statura (38% degli individui affetti), ipogonadismo (20% degli individui affetti)] (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).
Una disfunzione cardiaca, soprattutto disturbi di conduzione ed aritmie, puo verificarsi in qualsiasi momento durante il corso della malattia e puo condurre a morte improvvisa. Si puo documentare sottoslivellamento del tratto ST all'ECG senza coronaropatia. Bisogna allertare i pazienti su sintomi quali palpitazioni, sensazione di testa vuota, e dispnea e dovrebbero essere esaminati regolarmente da un cardiologo. L'impianto di un pacemaker puo risultare salvavita. Puo svilupparsi anche un'insufficienza cardiaca causata da una cardiomiopatia congestizia senza difetti di conduzione. Le anomalie neurologiche includono nistagmo, atassia, perdita di udito e demenza. L'esame istologico puo rivelare degenerazione spongiforme della corteccia cerebrale, dei nuclei della base e del tronco cerebrale. Le calcificazioni intracraniche sono comuni. Il contenuto proteico del fluido cerebrospinale e elevato. Disturbi endocrini comprendono ritardo di crescita, ipogonadismo, diabete mellito, tireopatie, ipoparatiroidismo e iperaldosteronismo (Albert M. D., Jakobiec F. A., 2000. Principles and Practice of Ophthalmology, 2nd Ed., Saunders Editions, pp. 4067-8).

Si tratta di una miopatia lentamente progressiva che coinvolge primariamente (e spesso e limitata a) i muscoli oculari estrinseci. Di solito i sollevatori delle palpebre sono i primi ad essere colpiti, dando ptosi, seguita da oftalmoparesi progressiva. Una volta cominciata, la malattia progredisce inesorabilmente finche gli occhi sono immobili. Il coinvolgimento simultaneo di tutti i muscoli extraoculari fa si che gli occhi rimangano in una posizione centrale, cosi che strabismo e diplopia non sono comuni. Quando il paziente tenta di sollevare le sue palpebre e di vedere al di sotto, la testa viene gettata all'indietro ed il muscolo frontale viene contratto, corrugando la fronte (facies hutchinsoniana). Le palpebre sono anormalmente sottili a causa dell'atrofia dei muscoli sollevatori. I muscoli orbicolari dell'occhio sono spesso coinvolti insieme agli extraoculari. Cosi, nell'oftalmoplegia esterna progressiva, come nella miastenia grave e nella distrofia miotonica, c'e una combinazione caratteristica di debolezza nella chiusura e nell'apertura dell'occhio, una combinazione che e quasi sempre miopatica. Gli altri muscoli facciali, masseteri, sternocleidomastoidei, deltoidi, o peronei sono deboli in misura variabile e compromessi circa nel 25% dei casi (Victor M., Ropper A.H., 2001. Adams and Victor's Principles of Neurology, 7th edition, McGraw-Hill, p. 1502).
KSS e una malattia progressiva, e la prognosi per i pazienti che ne soffrono e infausta. La morte e comune nella terza o quarta decade di vita (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

KSS compare in seguito a delezioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) in grado di indurre un particolare fenotipo. Il gene nel quale avvengono le delezioni e identificato come Online Mendelian Inheritance in Man numero 530000. La comprensione di alcuni aspetti di genetica mitocondriale e importante per capire KSS. L'mtDNA differisce dal DNA nucleare per molti versi. Il genoma mitocondriale di 16.5-kilobasi (kb) e circolare. Il genoma contiene 13 geni strutturali che codificano per peptidi che sono tutti componenti dei complessi della catena respiratoria, e contiene geni che codificano per l'RNA transfer e per l'RNA ribosomale mitocondriale. Le anomalie ereditari dell'mtDNA dimostrano ereditarieta materna perche durante la formazione dello zigote tutti i mitocondri vengono dall'uovo. Inoltre, ogni cellula contiene centinaia di mitocondri. In certe malattie, inclusa KSS, l'mtDNA mostra eteroplasmia, cioe un misto di mtDNA wild-type e mutante all'interno di una stessa cellula. Il rapporto DNA mutante/selvaggio diviene importante nel determinare il fenotipo in una malattia mitocondriale. L'mtDNA continua a replicare, anche in una cella che non si sta dividendo e cio puo far si che la forma mutata si accumuli nei tessuti non in divisione. Come conseguenza del comune coinvolgimento nelle malattie mitocondriali, anche le velocita relative di replicazione dell'mtDNA mutante e non mutante possono essere un importante fattore patogenetico dei disturbi mitocondriali. Il DNA mutante sembra accumularsi primariamente nei tessuti non in divisione. Non tutti i geni necessari per la funzione mitocondriale si trovano all'interno dell'mtDNA; alcuni sono contenuti all'interno del DNA nucleare. Siccome le malattie mitocondriali colpiscono la funzione della catena respiratoria, ci si puo aspettare che abbiano l'effetto massimo su cellule o sistemi organici con le maggiori richieste di energia (es. cervello, muscolo scheletrico e cardiaco, organi di senso, reni). Nei pazienti con KSS si verificano delezioni nell'mtDNA, la maggior parte delle quali sono sporadiche e si crede che accadano come mutazioni della cellula germinale o molto presto nello sviluppo del nuovo embrione. Le delezioni variano per dimensioni (1.3-8 kb) e posizione all'interno del genoma mitocondriale; comunque, il singolo sito piu comune e tra le posizioni 8469 e 13147 sul gene (deletion hotspot). Questa mutazione di 4.9-kb incide per un terzo dei casi di KSS. Delezioni si trovano in tutti i tessuti, e di quando in quando al posto delle delezioni si riscontrano duplicazioni in tandem del DNA. Le duplicazioni possono condurre alla malattia attraverso la formazione di delezioni. Anche se la taglia della delezione varia, le delezioni producono un fenotipo simile. Com'e possibile che un gruppo eterogeneo di delezioni mitocondriali possa condurre ad un fenotipo simile? Il meccanismo proposto e basato sulla conoscenza che la trascrizione dell'mtDNA e policistronica, che vuol dire che tutti i geni codificati sui filamenti pesanti e leggeri sono trascritti come 2 grandi filamenti precursori di RNA. Questi poi clivano in filamenti di RNA separati, che comprendono filamenti di RNA transfer. Una delezione in qualsiasi punto del genoma mitocondriale puo alterare la trascrizione o la traduzione di geni che non erano stati interessati dalla delezione. Una identica delezione e stata identificata in pazienti con 2 altre condizioni, cioe la sindrome di Pearson (che comprende anemia sideroblastica dell'infanzia, pancitopenia e insufficienza esocrina pancreatica) e l'oftalmoplegia esterna cronica progressiva (CPEO, che comprende oftalmoplegia esterna, ptosi aponeurogenica bilaterale ed una lieve miopatia prossimale). Le delezioni mitocondriali nella CPEO tendono ad essere localizzate nel tessuto muscolare. Ne le dimensioni ne la collocazione della delezione da sole determinano il fenotipo clinico. Invece, il fenotipo sembra essere determinato dalle quantita relative di mtDNA deleto o selvaggio. E probabile che livelli molto alti di mtDNA deleto in tutti i tessuti provochino la sindrome di Pearson, nella quale la caratteristica dominante e la pancitopenia. Livelli piu bassi di mtDNA deleto provocano KSS. Nella CPEO, mtDNA deleti possono essere svelati solamente nel tessuto muscolare. Le eccezioni esistono, e coloro che sopravvivono ad una crisi pancitopenica della sindrome di Pearson possono sviluppare anche KSS. Differenze nel contenuto di DNA mutante si verificano anche in tessuti ed organi diversi. Oltre all'accumulo dell'mtDNA mutato (cioe deleto) nei tessuti postmitotici, si puo avere anche la segregazione vegetativa (cioe la segregazione dell'mtDNA della cellula parentale in divisione tra le sue 2 cellule figlie), e questa segregazione puo essere disuguale. Tanji e collaboratori suggerirono che la deconnessione delle cellule di Purkinje a livello di nucleo dentato puo avere un ruolo nella patogenesi dell'atassia cerebellare in pazienti con KSS; comunque, lo studio investigava solamente 2 pazienti con KSS. Harvey e Barnett ipotizzarono che i cambiamenti spongiformi (visti spesso in tutto il cervello) possono essere responsabili della bassa statura. Test dinamici endocrini indicano che le ghiandole pituitarie di pazienti con KSS sono responsive all'ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH); da cui si deduce che il difetto nell'asse ipofisi-gonadi e a livello ipotalamico (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

La diagnosi e essenzialmente clinica.
Studi di laboratorio: I livelli sierici di creatinin-chinasi possono essere normali o moderatamente elevati. I livelli ematici di lattato e piruvato di solito sono elevati. Nel CSF, il livello di lattato e elevato, anche se i livelli di lattato nel sangue sono nella norma. KSS eleva il livello delle proteine nel CSF. Anche se un test di reazione polimerasica a catena eseguito su DNA da campioni ematici puo portare alla scoperta di delezioni nell'mtDNA, il modo milgiore per raggiungere la diagnosi definitiva e l'analisi di un campione bioptico muscolare, con quantificazione del livello di delezione utilizzando un'analisi in Southern blot. Si raccomanda uno screening per escludere le anomalie endocrinologiche che si presentano in molti pazienti. I metodi di screening possono includere test per misurare il glucosio sierico, la funzione tiroidea, calcio e magnesio, e i livelli degli elettroliti sierici. Una combinazione di livelli alti di sodio e bassi di potassio puo suggerire un iperaldosteronismo, che colpisce il 3% dei pazienti con KSS.
Studi di imaging: L'MRI del cervello ha limitato uso diagnostico. I rilievi MRI possono essere normali o mostrare atrofia cerebrale e cerebellare. I reperti MRI T2-pesati possono mostrare lesioni della sostanza bianca sottocorticale (con o senza coinvolgimento simmetrico) con alto segnale d'intensita nel tronco cerebrale, nel globo pallido, nel talamo e nel cervelletto, da soli o in combinazione. I deficit neurologici e i rilievi MRI correlano poco.
Altri test: L'ECG rivela difetti nella conduzione cardiaca (intervallo PR). L'elettroretinografia aiuta a stimare la degenerazione retinica. L'audiometria aiuta a svelare la sordita neurosensoriale.
Procedure: Eseguendo una puntura lombare si possono misurare i livelli di lattato e le proteine nel CSF. L'esame di una biopsia muscolare puo mostrare fibre rosse raggiate usando una colorazione tricromica di Gomori in singolo passaggio. Le fibre rosse raggiate hanno anormali aggregati di mitocondri subsarcolemmali. I risultati dell'istochimica muscolare rivelano deficienza di citocromo c ossidasi in queste cellule. Comunque, fibre rosse raggiate si osservano anche in biopsie muscolari campionate da altri disturbi mitocondriali e non sono specifiche di KSS.
Reperti istologici: In pazienti con KSS, come in pazienti con altre encefalopatie mitocondriali, cambiamenti degenerativi spongiformi si hanno sia nella sostanza grigia che bianca del cervello. La maggior parte delle alterazioni nella sostanza bianca si verificano nel cervello e nel cervelletto; la maggior parte delle alterazioni nella sostanza grigia si verificano nel tronco cerebrale. La perdita neuronale e evidente nel tronco cerebrale e nel cervelletto con demielinizzazione. Depositi di calcio si accumulano nel globo pallido e nel talamo. L'istologia cardiaca mostra anomalie del sistema di conduzione. Grandi mitocondri con struttura anormale si sviluppano sia nel muscolo scheletrico sia nel cardiaco (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

La capacita di effettuare test diagnostici prenatali e predire accuratamente il fenotipo e limitata. I livelli delle mutazioni dell'mtDNA eteroplasmico nei villi coriali o negli amniociti possono non riflettere accuratamente i livelli nei tessuti dei pazienti. Inoltre, la consulenza genetica e difficile a causa della complessita della genetica di KSS e degli altri disturbi correlati (disturbi della funzione mitocondriale). Se viste nell'insieme, la maggior parte delle malattie del sistema di fosforilazione ossidativa sono trasmesse in modo autosomico recessivo. I test sull'mtDNA (Southern blot, analisi di mutazione puntiforme, sequenziamento) possono essere utili nel definire se la causa piu probabile per la malattia sia il DNA nucleare o il mitocondriale. Questi approcci possono migliorare di molto l'accuratezza della consulenza genetica.
Ecco le raccomandazioni per una consulenza genetica su malattie causate da mutazioni dell'mtDNA.
I. Eredita materna di una mutazione dell'mtDNA
A. Test sull'albero genealogico: I membri della linea materna dell'albero genealogico sono a rischio di ereditare la mutazione dell'mtDNA. Data la rapida segregazione delle mutazioni dell'mtDNA, la conferma genetica della mutazione dovrebbe essere effettuata in ogni individuo a rischio.
B. Prognosi: Le previsioni basate sul genotipo del paziente su singolo tessuto (% mtDNA mutante vs % mtDNA normale) sono generalmente inattendibili tranne che per individui che albergano alti livelli di mutazioni dell'mtDNA. Uno screening clinico periodico degli organi comunemente coinvolti e necessario per la la diagnosi precoce ed il trattamento delle manifestazioni di malattia.
C. Test prenatali: L'esperienza con i test prenatali per le mutazioni dell'mtDNA e limitata. La variabilita del fenotipo dei pazienti con piccole oscillazioni nelle quantita di mtDNA normale rende impossibili accurate previsioni sul fenotipo. La prognosi puo essere espressa solamente se il feto e essenzialmente omoplasmico per una mutazione altamente patogenetica dell'mtDNA, che sia eteroplasmico nella madre.
II. Mutazioni spontanee dell'mtDNA
A. Test sull'albero genealogico: A causa dell'alto tasso replicativo delle cellule ematiche, se non si riesce a svelare la mutazione nel sangue non si puo escludere la presenza di mutazioni in altri tessuti. Un tessuto con basso potenziale replicativo come il muscolo scheletrico deve essere esaminato per confermare l'assenza di trasmissione della mutazione dell'mtDNA. Le categorie delle mutazioni spontanee dell'mtDNA meglio caratterizzate sono le delezioni e le duplicazioni. Le delezioni sono in genere confinate alle linee cellulari somatiche, con risparmio della trasmissione alle cellule germinali. E possibile anche che si verifichino mutazioni puntiformi spontanee dell'mtDNA.
B. Prognosi: Vale quanto detto al paragrafo I B. (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., p. 2390).

Non esiste alcuna terapia in grado di modificare la storia della malattia in KSS. In futuro, un potenziale trattamento nei pazienti con KSS puo tentare di inibire la replicazione dell'mtDNA mutante o stimolare la replicazione dell'mtDNA selvaggio. I problemi associati con KSS vanno trattati convenientemente (es. insulina per il diabete mellito).
Tutti i pazienti con KSS richiedono la cura di un oftalmologo. Puo rendersi necessaria una consulenza con un cardiologo riguardo all'impianto di un pacemaker per blocco di conduzione. Consulenze supplementari (es. endocrinologo, neurologo) possono essere necessarie, a seconda dello stato del paziente e della presenza di complicazioni. L'esercizio fisico puo aiutare i pazienti con miopatia. Esercizi che inducano accorciamento concentrico dei muscoli portano alla proliferazione di cellule satelliti, i precursori delle cellule muscolari che sono anche coinvolti nella rigenerazione del muscolo. Le cellule satelliti contengono livelli indosabili di mtDNA mutante; se proliferano, la proporzione mtDNA selvaggio/mutante puo aumentare con conseguente beneficio. Compiere esercizi fino a raggiungere questo traguardo e difficile per i pazienti gravemente colpiti o giovani. La somministrazione di coenzima Q10 (CoQ10) e di supplementi vitaminici si e dimostrata efficace in casi individuali, anche se gli effetti sono transitori (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).
Il CoQ10 e un chinone liposolubile che contiene una catena laterale di 10 unita isoprenoidi. Il CoQ10 funziona in modo da trasferire elettroni dal complesso I al complesso III e dal complesso II al complesso III. Questo composto puo stabilizzare anche i complessi di fosforilazione ossidativa all'interno della membrana interna e puo servire come un potente antiossidante per i radicali liberi dell'ossigeno, anche alle concentrazioni fisiologiche. Nell'uomo, le concentrazioni piu alte di coenzima Q si trovano in cuore, fegato, rene e pancreas.
Composti usati per il trattamento di supporto di KSS per i quali ci mancano dati consistenti sono: due composti della vitamina K, menadione e fillochinone, somministrati in abbinata con la vitamina C per donare elettroni direttamente al citocromo c; succinato, un composto intermedio del ciclo degli acidi tricarbossilici che dona direttamente elettroni al complesso II; tiamina, nicotinamide e riboflavina (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2391-2).

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