L'incidenza dell'atassia teleangectasia e stimata intorno ad un caso su 40,000-100,000 nati vivi, mentre la frequenza del gene e stimata essere pari al 3% della popolazione generale. Sono colpiti da atassia teleangectasia pazienti di tutte le razze.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)


La malattia si presenta come una sindrome atassica-discinetica in bambini che appaiono normali nei primi anni di vita. L'esordio della malattia coincide generalmente con l'acquisizione del cammino, che e impacciato e instabile. Successivamente, entro i 4-5 anni, gli arti divengono atassici e si aggiungono coreoatetosi, espressivita facciale tipica e linguaggio disartrico. I movimenti degli occhi diventano a scatti, con movimenti saccadici lenti e a lunga latenza; inoltre e presente aprassia per lo sguardo fisso volontario (il paziente gira la testa ma non gli occhi nel tentativo di guardare lateralmente). Viene perso il nistagmo ottocinetico. Entro i 9-10 anni, si stabilisce un lieve declino intellettivo e diventano evidenti segni di leggera polineuropatia. La potenza muscolare e ridotta di poco anche nella malattia avanzata, ma i riflessi tendinei possono scomparire. Le caratteristiche lesioni teleangectasiche, che sono per lo piu orientate trasversalmente rispetto ai plessi venosi subpapillari, si rendono evidenti dai 3 ai 5 anni d'eta o piu tardivamente e sono evidenti soprattutto nella porzione esterna della congiuntiva bulbare, sopra le orecchie, nelle parti esposte del collo, nel ponte del naso, nelle guance con disposizione a farfalla e nelle pieghe flessorie degli avambracci. In alcuni pazienti sono state registrate vitiligine, chiazze caffe-latte, perdita del grasso sottocutaneo e prematura colorazione grigia dei capelli. Molti pazienti hanno alterazioni endocrine (assenza dello sviluppo sessuale secondario, intolleranza al glucosio). La malattia e progressiva e porta a morte generalmente nella seconda decade a causa delle infezioni intercorrenti broncopolmonari o a causa di neoplasie-di solito linfoma, meno spesso glioma (Boder e Sedgwick).
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)


La maggior parte dei pazienti negli Stati Uniti vive bene fino ai 20 anni. Molti di loro sono ora nella terza decade di vita. Questo risulta essere un grosso cambiamento rispetto a pochi anni fa quando era raro che i pazienti vivessero oltre l'eta adolescenziale. Sfortunatamente questo rimane ancora vero per molti Paesi per ragioni sconosciute, tuttavia la maggiore sopravvivenza negli Stati Uniti puo essere spiegata da una migliore nutrizione, da migliori tecniche diagnostiche, da trattamenti piu efficaci delle infezioni polmonari e delle neoplasie e da terapie mediche piu aggressive.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

L'atassia teleangectasia, come lo xeroderma pigmentoso e la sindrome di Cocayne, viene attribuita ad una riparazione deficitaria del DNA. La modalita di trasmissione e autosomica recessiva.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)


Il gene mutato responsabile di questo difetto (ATM) e stato mappato nel braccio lungo del cromosoma 11 (11q22-23) ed e stato clonato. Il prodotto di questo gene e una protein-chinasi DNA dipendente localizzata per lo piu nel nucleo. Essa e coinvolta nella trasduzione del segnale di mitogenico, della ricombinazione meiotica e nel controllo del ciclo cellulare.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)


Il gene ATM ed i prodotti di questo gene sono assai grandi: 3056 aminoacidi, 350kDa, un trascritto di 13-kb e 66 esoni che coprono 150 kb del genoma. Il gene ATM viene espresso in tutti gli organi studiati. Questo gene appartiene ad una famiglia di protein-chinasi ad alto peso molecolare. L'espressione ritardata o ridotta della p53 nelle cellule danneggiate da radiazioni nei pazienti con atassia teleangectasia suggerisce che ATM interagisca con le proteine a monte della p53 nella rilevazione delle rotture della doppia catena del DNA. Il prodotto del gene gioca anche un ruolo nella gametogenesi, come parte del complesso sinaptonemalico. Il 70% delle mutazioni provocano la produzione di una proteina piu corta (tronca).


Nonostante il gene che provoca l'atassia teleangectasia colpisca apparati diversi e apparentemente non collegati, la malattia viene ereditata in ogni famiglia come singolo difetto genetico autosomico recessivo. E' stato evidenziato da recenti ritrovamenti che la maggior parte dei pazienti con atassia teleangectasia in tutte le parti del mondo sono degli eterozigoti composti: essi presentano mutazioni diverse da parte di padre e di madre. Nei rari casi in cui due pazienti condividono la stessa mutazione, i loro aplotipi di solito sono differenti, indicando origini indipendenti della mutazione. La grandezza del gene certamente fa si che esso sia un ampio bersaglio per nuove mutazioni.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Praticamente in tutti i pazienti e stata riscontrata l'assenza o la diminuzione di diverse immunoglobuline: IgA, IgE ed isotipi, IgG2, IgG4. Queste alterazioni sono dovute, come hanno evidenziato McFarlin e colleghi, da una diminuita sintesi e sono associate ad ipoplasia del timo, perdita dei follicoli nei linfonodi, mancanza della reazione ritardata di ipersensibilita, linfopenia e lenta formazione degli anticorpi circolanti. Sono presenti rotture a livello del cromosoma 14 ed ora e stato identificato il gene anomalo. Dopo un'esposizione a radiazioni vi e una difettosa riparazione del DNA. Probabilmente questo stato di immunodeficienza spiega l'evidente suscettibilita di questi pazienti ad infezioni polmonari ricorrenti e alle bronchiectasie.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)


La diagnosi di atassia teleangectasia si basa essenzialmente sull'esame clinico e sul riscontro di atassia cerebellare progressiva con esordio tra il primo ed il terzo anno d'eta. L'aprassia oculare e un criterio diagnostico affidabile dopo i 3 anni d'eta. La teleangectasia si manifesta spesso diversi anni dopo l'esordio dell'atassia; il grado di teleangectasia varia di molto da famiglia a famiglia. L'alfa-fetoproteina risulta elevata nel 95% dei pazienti. La risonanza magnetica evidenzia il cervelletto distrofico. La cariotipizzazione, qualora possibile, rivela traslocazioni caratteristiche che coinvolgono i cromosomi 14q11-12, 14q32, 7q35, e 7p14. L'immunodeficienza e le neoplasie, di solito linfomi, sono osservati in molti pazienti. La maggior parte dei soggetti non presenta livelli apprezzabili di proteina ATM (mutata) nei lisati cellulari; alcuni pazienti tuttavia possiedono piccole quantita di questa proteina.



L'approccio diagnostico piu difficile riguarda i pazienti molto giovani. L'errore diagnostico piu frequente e rappresentato dalla paralisi cerebrale, soprattutto quando vi e una componente spastica nei movimenti del bambino. Con il tempo, comunque, la diagnosi di atassia teleangectasia diventa evidente quando l'atassia e progressiva in modo importante, i movimenti oculari tendono a seguire meno un oggetto con lo sguardo e quando il linguaggio diventa impacciato. L'assenza di teleangectasia a questo stadio non dovrebbe influenzare la diagnosi di atassia teleangectasia. La storia familiare puo essere di aiuto se vi e gia la presenza di un bambino con segni e sintomi simili e se i genitori sono imparentati. Entrambi i fattori dovrebbero far nascere il sospetto di una malattia genetica, e l'atassia teleangectasia e l'atassia ad esordio precoce ereditaria piu frequente. La presenza o l'assenza di neoplasia nella famiglia di solito non e di aiuto, dal momento che puo essere interpretata in modi diversi. Le analisi di laboratorio dovrebbero includere l'AFP, la ricerca citogenetica per le traslocazioni t( 7;14 ), la radiosensibilita in vitro, la valutazione immunologica. Riscontri recenti evidenziano che la proteina ATM misurata semi-quantitativamente tramite il Western blotting, e assente o presenta livelli molto bassi nei lisati cellulari.
Nei pazienti che la possiedono (meno del 20%), la sua funzione risulta compromessa.
Anche se alcuni di questi test non dovessero risultare informativi, la diagnosi di atassia teleangectasia dovrebbe ancora essere ritenuta valida per le seguenti ragioni: (a) l'AFP rimane normale per tutta la vita nel 5% dei pazienti. L'AFP serica viene riscontrata saltuariamente elevata nei bambini normali sotto i 2 anni d'eta, non risultando quindi un test affidabile se non in un'eta successiva. (b) La ricerca citogenetica per le traslocazioni t( 7; 14) o per cloni spesso non ha successo poiche la scarsa risposta mitogenica rende difficile trovare sufficienti metafisi di buona qualita per le analisi. Anche se vi sono sufficienti metafisi, spesso mancano le traslocazioni. Studi sulle rotture indotte dalle radiazioni e dalla bleomicina possono essere di aiuto, ma contribuiscono raramente alla diagnosi per la sovrapposizione tra il range normale e quello dei pazienti con atassia teleangectasia. (c) La valutazione immunologica e normale in alcuni pazienti; non e chiaro se essa diventi anomala con il passare del tempo.
La risonanza magnetica del cervelletto evidenzia generalmente una distrofia marcata nei bambini sopra i 4 anni d'eta. Sono state valutate anche tecniche diagnostiche piu recenti quali la risonanza magnetica funzionale e la tomografia ad emissione di positroni, ma entrambe dipendono molto dalla collaborazione del paziente e non possono essere eseguite nei bambini molto piccoli. Inoltre la PET utilizza marcanti radioattivi e sebbene le dosi d'esposizione siano molto basse, esse possono contribuire teoricamente al rischio di neoplasia soprattutto della vescica dove il radioisotopo si accumula rapidamente durante l'esame. Devono essere sottoposte ad attenta valutazione tramite rapporto rischio-beneficio, tutte le procedure che utilizzano radiazioni ionizzanti.
La situazione diagnostica piu pericolosa per i giovani pazienti con atassia teleangectasia, capita quando il sintomo di presentazione e una neoplasia. Fortunatamente questo non capita molto spesso. Un esempio anedottico e rappresentato da un bambino a cui e stato asportato un astrocitoma cerebellare a 27 mesi di vita, con peggioramento dell'andatura dopo l'intervento. La causa della persistente atassia e stata spiegata diversi anni dopo quando la sorella piu giovane del paziente incomincio ad avere anch'essa un'andatura barcollante e fu posta diagnosi di atassia teleangectasia ad entrambe. Poiche l'astrocitoma era totalmente resecabile, non fu preso in considerazione una ulteriore terapia con chemioterapici o radiazioni. Il paziente mori piu di 20 anni dopo senza sequele dovute al cancro o alla chirurgia. Altri bambini non sono stati cosi fortunati, poiche si sono presentati con una neoplasia e hanno ricevuto dosi convenzionali di radiazioni ionizzanti non essendo stato rilevato che erano affetti da atassia teleangectasia. Anche i pazienti piu giovani presentano almeno alcuni segni neurologici sospetti ad un'eta molto precoce. Madri di pazienti affetti hanno notato inclinazioni ed ondeggiamenti del capo nei loro figli infanti. Per questo motivo gli oncologi pediatrici e gli oncologi radioterapisti dovrebbero escludere la diagnosi di atassia teleangectasia prima di trattare qualsiasi bambino con neoplasia, ottenendo una completa storia familiare e eseguendo un attento esame neurologico ed una consulenza neurologica. Mentre la presenza di ipersensibilita alle radiazioni ionizzanti e una caratteristica della malattia rilevabile in laboratorio, non e ancora disponibile un test clinico. Il laboratorio di Huo e colleghi ha istituito il CSA, un metodo clonogenico che valuta la frazione di sopravvivenza della colonia di LCL ottenute da pazienti dopo che le cellule hanno ricevuto 1 Gy di radiazioni ionizzanti. Recentemente, a due pazienti con test CSA ripetutamente normali, e stata riscontrata la tipica espansione (GAA)N dell'atassia di Friedreich nel cromosoma 9q13. Sebbene la diagnosi differenziale tra l'atassia di Friedreich e l'atassia teleangectasia non sia difficoltosa ' l'atassia di Friedreich ha un esordio piu tardivo (di solito intorno alla puberta) e la maggior parte dei soggetti presenta all'ECG una cardiomiopatia ipertrofica a differenza dei pazienti con atassia teleangectasia che non hanno problemi cardiaci ' questa esperienza e servita per sottolineare il valore dell'utilizzo delle tecniche che valutano la radiosensibilita per confermare una diagnosi precoce di atassia teleangectasia. I pazienti con l'atassia di Friedreich presentano risultati CSA normali.
Un ritardo mentale grave e l'incapacita di parlare ad un'eta adeguata non sono caratteristiche tipiche dell'atassia teleangectasia.
L'assenza di aprassia oculomotoria entro i 5 anni e una grossa evidenza contro la diagnosi di atassia teleangectasia.



Sapere se l'atassia di un nuovo paziente sia stata ereditata come carattere dominante o recessivo puo essere di aiuto nel distinguere l'atassia teleangectasia dall'atrofia olivopontocerebellare e nelle altre atassie spinocerebellari dal momento che queste sono ereditate come caratteri dominanti. Anche l'eta d'esordio familiare dell'atassia e di aiuto poiche poche altre atassie familiari si presentano precocemente nell'infanzia a differenza dell'atassia teleangectasia. Se, in base a questo, ad un caso di atassia di Friedreich ad esordio precoce potrebbe essere posta una erronea diagnosi di atassia teleangectasia, una valutazione neurologica rivelerebbe facilmente una atassia del midollo spinale con segno di Romberg positivo e omozigosi per l'espansione (GAA)N nel primo introne del gene dell'atassia di Friedreich; inoltre i pazienti con atassia di Friedreich non presentano radiosensibilita. Il modo piu sicuro per stabilire la diagnosi di atassia teleangectasia e determinare se esistono due mutazioni all'interno del gene ATM. Questo tipo di indagine comincia ad essere fattibile solo ora. Nelle famiglie appartenenti a certe etnie puo essere eseguita una rapida valutazione del DNA per quelle mutazioni che sono frequenti in quella popolazione. Tuttavia, a meno che il paziente non sia omozigote per una mutazione ( evento molto improbabile se i genitori non sono consanguinei ), dovrebbe essere ricercata una seconda mutazione. Questo richiede un grande sforzo tramite tecniche basate su mRNA, cDNA, RT-PCR o tramite ricerca genomica sistematica sui 66 esoni del gene ATM. Anche questo approccio non e efficace al 100% nel trovare tutte le mutazioni, poiche alcune si trovano negli introni e altre richiedono analisi sia del DNA genomico che dell'mRNA. Attraverso la determinazione delle mutazioni e degli aplotipi affetti della maggior parte delle famiglie, sara possibile rendere piu agevole sia la diagnosi di atassia teleangectasia che la diagnosi prenatale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Con la mappatura dettagliata del gene ATM, si sono sviluppate una serie di marker altamente informativi che permettono oggi una accurata aplotipizzazione all'interno delle famiglie, con fondamentalmente il 100% di attendibilita nello stabilire se il feto risulta affetto o meno, vale a dire meno dell'1% di ricombinazione tra il gene ATM e il marker usato.



La diagnosi prenatale tramite l'aplotipizzazione permette, sulla base di un bambino affetto, di stabilire una diagnosi sicura di atassia teleangectasia e di identificare i due segmenti cromosomici affetti 11q23.1 (ovvero gli aplotipi) portatori del gene ATM.



La maggior parte di questi test puo essere eseguita prima del concepimento come test preconcezionale. Una volta che il campione di DNA fetale risulta essere disponibile, da amniociti o da villi corionici, la completa aplotipizzazione puo essere completata nel giro di una settimana. Con le nuove 'guide molecolari' questo processo diventera ancora piu veloce.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Non esiste una terapia efficace per arrestare la progressione dell'atassia. Sono in corso dei trial clinici per valutare l'efficacia del mioinositolo, dell'N-acetilcisteina e della levodoopa per il controllo dei sintomi generali. Dati preliminari sono risultati sinora discordanti. Basandosi su anedottiche informazioni della dott.ssa Elena Boder, diversi specialisti dell'atassia teleangectasia hanno prescritto la vitamina E per anni. Recenti studi suggeriscono che le cellule dei pazienti con atassia teleangectasia possono essere in un costante stato di aumentato stress ossidativo rendendo probabile l'ipotesi che la maggior parte degli antiossidanti o degli 'spazzini' dei radicali liberi neutralizzino parte del deterioramento neurologico progressivo. Per questo motivo, la vitamina E continua ad essere raccomandata; l'acido a-lipoico ed il coenzima Q10 puo anch'esso rallentare il deterioramento. L'acido folico inoltre, puo aiutare a minimizzare la fragilita cromosomica e la formazione di rotture della doppia catena di DNA. Tutti i supplementi dietetici sopradescritti sono disponibili senza la prescrizione medica.
Di grande importanza per la salute dei pazienti con atassia teleangectasia sono le infezioni polmonari e le neoplasie. Le infezioni polmonari di solito sono causate dal normale spettro di agenti microbici e sono trattabili con le misure convenzionali. Le infezioni opportunistiche non sono frequenti come nei pazienti con altre immunoideficienze (con la possibile eccezione del micobatterio). Le neoplasie devono essere trattate con grande cura per evitare dosi convenzionali di radioterapia o di agenti radiomimetici. Se possibile, dovrebbero essere evitati agenti chemioterapici neurotossici.
Non tutti i pazienti con atassia teleangectasia manifestano frequentemente infezioni polmonari o sinusiti. I soggetti con bronchiectasie croniche vanno trattati come i pazienti con fibrosi cistica: percussione polmonare routinaria, drenaggi posturali, igiene polmonare aggressiva. Studi della funzionalita polmonare possono aiutare nel monitoraggio dei pazienti con predisposizione alle infezioni. Nei pazienti piu anziani, le infezioni polmonari sono la maggiore causa di malessere e morte. La disfunzione bulbare progressiva puo predisporre alla polmonite ab ingestis. Oltre agli antibiotici appropriati, la somministrazione di gamma globuline ogni 3-4 settimane puo ridurre la frequenza nei pazienti predisposti alle infezioni. Alcuni riscontri indicano che i polmoni dei pazienti con atassia teleangectasia non siano anatomicamente normali.
Uno degli approcci piu efficaci nella cura dei pazienti consiste nell'incoraggiare i genitori dei giovani pazienti con atassia teleangectasia ad istituire un ferreo ed impegnativo programma di esercizio fisico volto ad aumentare la funzionalita polmonare, a prevenire le contratture e ad evitare la cifoscoliosi posizionale. Quasi tutti i pazienti che non hanno svolto tali cure hanno sviluppato gravi contratture dei piedi e delle mani, che divengono evidenti nella tarda adolescenza. Una valutazione annuale del fisioterapista permette di rendere queste cure personalizzate. Anche la terapia del linguaggio e efficace, non tanto nell'arrestare la progressione della disartria, quanto nel minimizzare la frustrazione avvertita dal paziente quando non puo essere capito dai coetanei. Un'interazione sociale maggiore di solito aumenta la chiarezza del linguaggio.
Alcuni sintomi neurologici, come l'atassia, l'ipersecrezione salivare e i tremori, possono essere parzialmente risolti da vari farmaci. Il buspirone, un agonista serotoninergico 5-idrossitriptofanico, e attivo in alcuni tipi di atassia cerebellare. L'amantadina migliora l'equilibrio e la coordinazione e riduce l'ipersecrezione salivare in alcuni pazienti. I tremori posturali possono essere ridotti dal baclofene, un GABA inibitore, o dal propranololo e da altri beta bloccanti, mentre i tremori cerebellari ed il mioclono possono rispondere a basse dosi di clonazepam o acido valproico. Tuttavia, questi agenti talvolta aumentano l'atassia, la sonnolenza o la depressione. La metil scopolamina o l'idrocloride propantelina sono talvolta efficaci nel ridurre l'ipersecrezione salivare. Anche la legatura dei dotti salivari puo alleviare tale disturbo e puo ridurre il rischio di polmonite ab ingestis.
Quando viene programmata una radioterapia in un paziente con atassia teleangectasia, le dosi dovrebbero essere ridotte di circa il 30%. Alcuni agenti chemioterapici, soprattutto gli agenti alchilanti, dovrebbero essere utilizzati a dosi ridotte. E' stato suggerito di evitare gli inibitori della topoisomerasi.
Talvolta vi e la possibilita di trapianto midollare osseo generalmente perche un giovane paziente ha sviluppato leucemia ed ha un parente HLA compatibile come potenziale donatore. Nonostante diversi tentativi negli ultimi 20 anni, non vi e una documentazione convincente di attecchimenti a lungo termine. Questo e si spiega considerando la difficolta nello stabilire una sicura ed efficace procedura per l'irradiazione o la chemioterapia del midollo. In generale, in tali circostanze, sembrerebbe opportuno l'iperfrazionamento delle dosi delle radiazioni. Chiaramente vi e solo una remota possibilita che il trapianto midollare alteri la degerazione cerebellare. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche potrebbe ridurre la necessita di una completa ablazione midollare, ma probabilmente ridurrebbe anche le possibilita di un pieno attecchimento immunologico. L'innesto di cellule staminali neurali puo divenire una importante alternativa terapeutica. Molti pazienti con atassia teleangectasia sono stati immunizzati inavvertitamente per il vaiolo, la poliomelite e la varicella senza apparenti sequele.
Cio nondimeno l'infezione naturale da varicella risulta essere spesso assai grave. Per questo motivo, contrariamente al consiglio che viene dato generalmente ai pazienti con immunodeficienze, l'immunizzazione contro la varicella e consigliata nei pazienti con stato immunitario soddisfacente. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)


Il trapianto di tessuto timico normale e la somministrazione di estratti di timo non hanno dimostrato un valore terapeutico.
(Adams et al. Principles of Neurology. 2001)

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