Una malattia cromosomica caratterizzata da ritardo mentale, pollici ampi, presenza di membrana interdigitale fra le dita delle mani e dei piedi, naso adunco, labbro superiore piccolo, labbro inferiore increspato, agenesia del corpo calloso, ampio forame magno, formazioni cheloidi, stenosi polmonare, anomalie vertebrali, anomalie della parete toracica, apnea del sonno e megacolon. La malattia e di tipo autosomico dominante ed e associata alle delezione del braccio corto del cromosoma 16 (16p13.3). Medline Thesaurus

La lunghezza, il peso e la circonferenza cranica alla nascita sono tra il 25? e il 50? percentile. La lunghezza media alla nascita e di 49 cm, con un range che va da 43.9 a 53.3 cm. Il peso medio alla nascita e di 3.1 kg, con un range che va da 2.05 a 4.28. La circonferenza cranica media e di 34.2 cm (maschi) e 32.2 cm (femmine) con un range che va da 29 a 38 cm. Lo scarso aumento di peso durante la prima infanzia e tipico. In uno studio condotto sulle misure seriali di 95 pazienti, e stato rilevato che spesso i maschi tendono ad essere in sovrappeso per la loro altezza durante la fanciullezza, mentre le femmine tendono ad essere in sovrappeso durante l'adolescenza. E' stato notato che diversi pazienti presentano un forte appetito nella tarda infanzia o nella prima adolescenza. Non ci sono indizi che facciano pensare ad una disfunzione tiroidea per spiegare questo fenomeno. Il valore finale dell'altezza raggiunta e di 153.1 cm per i maschi e 146.7 cm per le femmine. La circonferenza cranica media nell'adulto e di 54.7 nel maschio e di 52.4 nella femmina. Non sono stati riportati studi endocrinologici che mostrino un deficit dell'ormone della crescita.
Il deficit mentale globale e caratteristico della sindrome di Rubinstein-Taybi. Il QI medio riportato e di 51 o 36. Il secondo dato e comparabile ai valori trovati in precedenti studi condotti su piccole coorti. I valori maggiori nel primo studio sono probabilmente causati dal differente disegno dello studio e dal campione distorto dei pazienti. Ad eta piu avanzate la scala del QI diventa piu bassa.
Gli individui affetti tendono ad essere amabili, affettuosi, sebbene siano stati riportati dei comportamenti da disadattamento. Il loro temperamento rimane affettuoso per tutta la vita, sebbene meno con l'aumentare dell'eta. E' stato descritto uno specifico fenotipo comportamentale, che consiste in capacita di attenzione per breve periodo, scarsa coordinazione, repentini cambiamenti di stato d'animo, e preferenza di stare soli. Sono evitati soprattutto la folla e l'eccessivo rumore.
Nonostante l'alta frequenza di anomalie anatomiche orali, il meccanismo del linguaggio e dell'articolazione sono poco compromessi. La voce puo essere nasale o con tono alto, e alcuni pazienti hanno un veloce ritmo nel parlare. Il loro vocabolario e povero, in accordo con il basso QI. Nonostante le loro limitate capacita verbali, le loro abilita nella comunicazione sono buone.
Sono state notate anomalie elettroencefalografiche e crisi epilettiche in circa due terzi o un quarto dei pazienti, rispettivamente. Sono state descritte anche altre anomalie maggiori, come l'assenza o l'ipoplasia del corpo calloso, l'anomalia Dandy-Walker, l'idrocefalo, l'arinencefalia, e i difetti di mielinizzazione.
L'aspetto del viso e particolare, e presenta microcefalia, fronte prominente, fessure delle palpebre rivolte verso il basso, pieghe epicantiche, strabismo, ponte nasale allargato, naso ad aquilino con il setto nasale che si estende al di sotto delle ali, arco palatale alto, e lieve micrognazia. Tali caratteristiche sono riconoscibili nel neonato. Sono stati osservati in quasi tutti i pazienti smorfie o sorrisi anomali. Altre caratteristiche comprendono sopracciglia lunghe, ostruzione del dotto lacrimale, ptosi delle palpebre, glaucoma congenito o giovanile, errori di rifrazione, e anomalie minori nella forma, posizione, e grado di rotazione delle orecchie. Anomalie meno frequenti sono rappresentate da ugola bifida, scissura palatale submucosale, lingua bifida, macroglossia, frenulo linguale corto, e labbro superiore fino. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Le piu importanti anomalie oculari riportate in letteratura nei casi di pazienti affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi sono rappresentate dall'ostruzione del dotto lacrimare, dalle anomalie corneali, dal glaucoma congenito, dalla cataratta congenita, e dal coloboma. (van-Genderen-MM; Kinds-GF; Riemslag-FCC; Hennekam-RCM. Ocular features in Rubinstein-Taybi syndrome: investigation of 24 patients and review of the literature.BRITISH-JOURNAL-OF-OPHTHALMOLOGY. OCT 2000; 84 (10) : 1177-1184)Sono state osservate in piu del 90% dei pazienti con dentizione permanente le cuspidi a forma di artiglio (cingolo del dente marcatamente allargato sul dente incisivo mascellare). E' molto infrequente riscontrare la presenza di cuspidi a forma di artiglio, tranne che nelle persone di origine cinese. Dal momento che e cosi raro trovarle in pazienti affetti da altre sindromi, il loro riscontro e fortemente suggestivo di sindrome di Rubinstein-Taybi. Studi cefalometrici hanno mostrato una riduzione della lunghezza e della profondita del viso, e della lunghezza della base cranica e una marcata riduzione delle dimensioni della mandibola. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition) Uno studio condotto da Allanson-JE e Hennekam-RCM su 31 soggetti affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi provenienti dall'Inghilterra e dall'Olanda, e di eta compresa tra 1 e 39 anni, ha dimostrato, attraverso l'analisi delle misure craniofacciali, che vi e una considerevole concordanza nelle dimensioni craniofacciali a tutte le eta, dall'infanzia all'eta adulta. (Allanson-JE; Hennekam-RCM Rubinstein-Taybi syndrome: Objective evaluation of craniofacial structure. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. SEP 5 1997; 71 (4): 414-419)
I pollici grossi e le dita dei piedi grandi sono presenti nella maggior parte dei casi riportati. Anche le falangi terminali delle dita delle mani tendono ad essere voluminose. La clinodattilia del quinto dito delle mani e l'accavallamento delle dita dei piedi sono presenti in piu della meta dei pazienti. Le deformita in deviazione dei pollici e degli alluci, assieme alle falangi prossimali di forma anomala, si osservano nel 35% dei pazienti. Sono state riportate anche ossa metatarsali anomale e duplicazione della falange prossimale o distale degli alluci. Raramente sono state notate la polidattilia postassiale dei piedi, la sindattilia cutanea parziale che coinvolge le dita dei piedi, e l'assenza della falange distale dell'alluce. Non ci sono pazienti affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi che presentino polidattilia preassiale. Il disegno del profilo metacarpofalangeo puo essere specifico, con una lieve cortezza della terza falange mediale, una marcata cortezza della prima falange distale, lunghezza relativamente normale delle ossa metacarpali, e, nei pazienti con pollice deviato radialmente, una prima falange prossimale corta. Tuttavia non tutti i pazienti presentano questo aspetto, e in un singolo paziente il profilo puo cambiare da un aspetto specifico ad un aspetto aspecifico.
Il ritardo di crescita e la ritardata eta ossea sono comuni. Sono stati riportati in diversi pazienti ampia fontanella anteriore o ritardo nella sua chiusura, ampio forame magno, e forame parietale. Altre anomalie scheletriche sono rappresentate da petto scavato, da altre anomalie sternali, da difetti dell'anca, da scoliosi, da cifosi, da lordosi, da spina bifida, da angoli acetabolari piatti, allargamento dei fianchi, ed ischi seghettati. La marcia e comunemente rigida e a volte anserina. Questo puo essere causato dall'instabilita della pelvi (Hennekam, osservazioni non pubblicate). Sono state notate anche lassita ligamentosa, aumentata frequenza di fratture, e iperestensibilita delle articolazioni, tutte legate ad un disturbo del tessuto connettivo. Alcuni pazienti in eta puberale presentano delle gravi e prolungate infiammazioni asettiche dell'articolazione dell'anca (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). Uno studio svolto da Mehlman-CT, Rubinstein-JH, e Roy-DR ha rilevato che il 3.4% di 732 individui affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi considerati presentano instabilita dell'articolazione patello-femorale. Questi pazienti presentano tipicamente i sintomi prima o durante il picco di crescita adolescenziale, con coinvolgimento bilaterale, e, in casi rari, non riescono a deambulare a causa dei problemi patello-femorali. (Mehlman-CT; Rubinstein-JH; Roy-DR. Instability of the patellofemoral joint in Rubinstein-Taybi syndrome. JOURNAL-OF-PEDIATRIC-ORTHOPAEDICS. JUL-AUG 1998; 18 (4) : 508-511)
E' stato riconosciuto un aumentato rischio di sviluppo di tumori. I tumori riportati comprendono il rabdomiosarcoma nasofaringeo, il neurilemmoma intraspinale, il meningioma, e altri tumori cerebrali, il pilomatricoma, e la leucemia acuta. In diversi casi sono stati osservati cheloidi e cicatrici ipertrofiche. Talvolta anche minimi traumi possono portare alla formazione di cheloidi.
Sono stati riscontarti in circa il 35% dei pazienti una certa varieta di difetti cardiaci, tra i quali il piu comune e rappresentato dal dotto arterioso pervio e dai difetti del setto atriale e ventricolare. Sono stati riportati abnorme lobulazione del polmone, capezzoli soprannumerari, nevo flammeo nella fronte, nella nuca e nella schiena, e irsutismo. Sebbene i problemi di alimentazione siano molto comuni nel periodo neonatale, il reflusso gastroesofageo e stato riscontrato solo occasionalmente. E' stato osservato megacolon, una complicazione, probabilmente, della stipsi grave. Altre rare complicanze sono rappresentate da ipoplasia del timo, deficit di IgA, iperinsulinemia, utero bifido, problemi mestruali, agenesia della colecisti, anomalie degli archi bronchiali, e fusione congenita delle palpebre.
L'apnea ostruttiva del sonno puo causare importanti problemi. Puo essere causata dalla combinazione di palato stretto, micrognazia, ipotonia e facile collabimento delle pareti del laringe. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Le anomalie dermatologiche caratteristicamente presenti nella sindrome di Rubinstein-Taybi sono l'emangioma capillare della fronte e l'ipertricosi. (Harth-W; Linse-R. Dermatological features of the Rubinstein-Taybi syndrome. HAUTARZT-. OCT 2001; 52 Special Iss. SI : 977-979)
La sindrome di Rubinstein-Taybi rappresenta un disordine poco frequente. Rubinstein ha riscontrato 11 casi tra i 2937 nuovi pazienti presenti nella sua Clinica di diagnosi per le persone mentalmente ritardate a Cincinnati, con una frequenza nella sua popolazione di 1 su 267. Berg et al. hanno descritto 3 casi su 1600 persone istituzionalizzate in U.K., con una frequenza quindi di 1 su 533. Coffin et al. hanno riportato 5 casi su 3600 persone istituzionalizzate in California, con una frequenza di 1 su 720. Simpson e Brissend hanno descritto 1 caso su 300 persone istituzionalizzate in Canada, e hanno calcolato una frequenza nella popolazione di circa 1 su 300,000. Hennekam et al. hanno stimato una prevalenza alla nascita di 1 su 100,000-125,000, in Olanda. Tale prevalenza ha dimostrato di essere corretta per l'Olanda nel periodo 1988-1998. (Hennekam, dati non pubblicati)
La sindrome di Rubinstein-Taybi e stata osservata nei caucasici, cosi come nelle persone di origine asiatica e africana. Il numero dei pazienti non caucasici e tuttavia basso. E' incerto se cio sia legato a bias socioecominomici e di pubblicazione o ad una reale minore incidenza. Non sembra rappresentare una spiegazione una espressione meno marcata della sindrome nei non caucasici, che renderebbe difficoltosa la diagnosi, dal momento che l'espressione della sindrome e simile in tutti i gruppi etnici. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La storia clinica mostra spesso problemi di alimentazione e congiuntiviti ricorrenti nel periodo neonatale, problemi respiratori nella prima decade, e stipsi per l'intero corso della vita. In generale, i pazienti affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi godono di buona salute.
Non vi sono revisioni ben documentate sulla spettanza di vita o sulle cause di morte nella sindrome di Rubinstein-Taybi. Le infezioni del tratto respiratorio e i difetti cardiaci congeniti sono indicati come le piu comuni cause di morte nei neonati e nei bambini. Dal momento che i tumori maligni sembrano essere piu frequenti nei pazienti affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi comparati con la popolazione generale, possono rappresentare una aumentata causa di morte. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La sindrome di Rubinstein-Taybi e ereditata con modalita autosomica dominante. Il gene che codifica per la proteina CBP, localizzato sul cromosoma 16p13.3, e stato indicato come il gene responsabile della sindrome. (Murata-T; Kurokawa-R; Krones-A; Tatsumi-K; Ishii-M; Taki-T; Masuno-M; Ohashi-H; Yanagisawa-M; Rosenfeld-MG; Glass-CK; Hayashi-Y. Defect of histone acetyltransferase activity of the nuclear transcriptional coactivator CBP in Rubinstein-Taybi syndrome. HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. MAY 1 2001; 10 (10) : 1071-1076) Il gene CBP codifica per una proteina di 2442 aminoacidi che agisce come coattivatore della proteina CRBE, la quale media l'effetto genomico dell'AMP ciclico legando gli elementi responsivi ad esso sul DNA. (Murata-T; Kurokawa-R; Krones-A; Tatsumi-K; Ishii-M; Taki-T; Masuno-M; Ohashi-H; Yanagisawa-M; Rosenfeld-MG; Glass-CK; Hayashi-Y. Defect of histone acetyltransferase activity of the nuclear transcriptional coactivator CBP in Rubinstein-Taybi syndrome. HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. MAY 1 2001; 10 (10) : 1071-1076) La CBP agisce come cofattore trascrizionale attraverso la formazione di un ponte fisico tra i diversi componenti del meccanismo trascrizionale. Possiede inoltra una potente attivita di istone acetiltrasferasi, e rende cosi il DNA accessibile ai fattori trascrizionali. Inoltre, e un mediatore di diverse vie di segnalazione e partecipa a funzioni cellulari, quali la riparazione del DNA, la crescita cellulare, la differenziazione cellulare, l'apoptosi, e la soppressione tumorale. La CBP si trova al centro di multiple vie di trasduzione dei segnali, e quindi regola l'espressione di molti geni.
Analisi citogenetiche assieme ad analisi molecolari nel gene CBP hanno confermato la presenza di mutazioni nel 15-20 % dei casi di sindrome di Rubinstein-Taybi. Grossolani riarrangiamenti cromosomici, come le traslocazioni e le inversioni si riscontrano raramente. Sono riportate mutazioni puntiformi nel gene CBP, quali traslocazione, inversione, e microdelezione, anche se non si osservino frequentemente nella sindrome di Rubinstein-Taybi. La maggior parte dei casi della sindrome rimangono senza spiegazione. Altri meccanismi che potrebbero portare alla riduzione della produzione di CBP, come mutazioni splice-site, mutazioni del promoter, mutazioni in un possibile locus di controllo, o mutazioni che portano ad una difettosa formazione della proteina, non vanno escluse come meccanismi causali per la sindrome di Rubinstein-Taybi.
La relazione tra un singolo gene mutato e la costellazione di sintomi presenti nella sindrome di Rubinstein-Taybi, puo essere spiegata dal ruolo della proteina CBP come coattivatore trascrizionale. Dal momento che la proteina CBP e coinvolta nella regolazione di molti altri geni, la polimorfica natura di questi geni potrebbe amplificare le manifestazioni cliniche che si osservano nella sindrome. Probabilmente giocano un ruolo nell'eziologia della sindrome sia le mutazioni a livello del gene CBP che in altri geni. Non sono stati tuttavia pubblicati articoli sul coinvolgimento di questi ultimi. I modelli animali e le evidenze biochimiche suggeriscono che la sindrome di Rubinstein-Taybi sia causata da una aploinsufficienza del gene CBP durante lo sviluppo fetale. In base a questo modello, sono necessarie due copie funzionali del un gene per produrre uno sviluppo normale. Non si conosce ancora l'esatta via di sviluppo danneggiata dai ridotti livelli di CBP. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La diagnosi di sindrome di Rubinstein-Taybi si basa sulla presentazione clinica, e viene confermata dalle analisi citogenetiche e molecolari (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)
Le maggiori anomalie radiografiche che di riscontrano nella sindrome di Rubinstein-Taybi sono a livello delle mani e dei piedi. Il pollice appare grosso, deviato radialmente, e puo essere duplicato. Le dita dei piedi possono mostrare alterazioni analoghe.
Pochi studi di tomografia computerizzata hanno indagato le alterazioni cerebrali presenti in questa sindrome. Uno studio che ha valutato un paziente con una risonanza magnetica ha rilevato scissure rolandiche bilaterali e una riduzione della sostanza bianca; tali alterazioni sono probabilmente responsabili del ritardo mentale presente in questi pazienti. (R. Nuri Sener. Rubinstein-Taybi syndrome: cranial MR imaging fondings. Computerized Medical Imaging and Graphics. Sep-Oct 1995; 19, (5): 417-418)
Dal momento che le anomalie oculari sono altamente frequenti nei pazienti affetti da sindrome di Rubinstein-Taybi, in ogni paziente dovrebbero essere svolti degli accurati test per valutare la funzione visiva, e analisi elettrofisiologiche a intervalli regolari. (van-Genderen-MM; Kinds-GF; Riemslag-FCC; Hennekam-RCM. Ocular features in Rubinstein-Taybi syndrome: investigation of 24 patients and review of the literature.BRITISH-JOURNAL-OF-OPHTHALMOLOGY. OCT 2000; 84 (10) : 1177-1184)
Sebbene molte delle componenti della sindrome possano essere presenti come reperti isolati o come caratteristiche di varie altre sindromi, l'intero quadro delle anomalie e sufficientemente definito da permettere la diagnosi nella maggior parte dei casi. La diagnosi differenziale puo rappresentare un problema nel periodo neonatale. Occasionalmente, alcuni casi di sindrome di Rubinstein-Taybi sono stati confusi con la sindrome De Lange, con la sindrome Saethre-Chotzen, o con la trisomia 13. Le caratteristiche del viso mostrano alcune similitudini con la sindrome di Floating-Harbor, e con la sindrome di GorlinChaudry-Moss. I pollici ingranditi si osservano anche nelle sindromi di Apert e Pfeiffer, e le dita corte si riscontrano anche nella brachidattilia di tipo D e nella sindrome di Greig. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Non sono disponibili trattamenti per la sindrome di Rubinstein-Taybi (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

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