Una sindrome che si presenta con basso peso alla nascita, nonostante la normale durata della gestazione, bassa statura, asimmetria laterale del corpo, aumento dell'escrezione delle gonadotropine da lieve a moderato, e che puo essere associata all'incurvamento del quinto dito, macchie caffe-latte, sindattilia, volto triangolare, angoli della bocca piegati in basso e puberta precoce. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).

La sindrome di Russell-Silver rappresenta una condizione geneticamente eterogenea caratterizzata da difetto primario della crescita, circonferenza cranica normale, faccia triangolare, asimmetria corporea di grado variabile, clinodattilia del quinto dito e intelligenza normale.

Il ritardo di crescita intrauterina rappresenta una manifestazione essenziale della sindrome di Russell-Silver. Il ritardo e spesso non evidente fino al terzo trimestre. Nella maggior parte dei casi il peso alla nascita e meno di 3 deviazioni standard rispetto al valore medio per epoca gestazionale. La maggior parte dei casi di feti affetti da sindrome di Russell-Silver vengono partoriti a termine. Anche la lunghezza alla nascita appare proporzionalmente ridotta ma puo non essere esattamente paragonabile al basso peso alla nascita, dal momento che la maggior parte nei neonati affetti dalla sindrome sembrano avere un ridotto grasso sottocutaneo. La circonferenza cranica alla nascita e normale. Alcuni neonati presentano difficolta di alimentazione, ma la maggior parte si nutre normalmente.

Sebbene, per definizione, tutti gli individui affetti da questo tipo di disordine siano piccoli alla nascita e rimangano piccoli nell'eta adulta, la maggior dei pazienti affetti dalla sindrome di Russell-Silver dimostra una velocita di crescita normale. Se la crescita viene seguita per un periodo di tempo lungo, la curva di crescita di un bambino affetto dalla sindrome sarebbe paragonabile ad una normale curva di crescita. Ci sono rari casi in cui e stata descritta nell'ambito della sindrome di Russell-Silver una carenza di ormone della crescita, ma questi casi rappresentano l'eccezione e non la regola.

Dal momento che la testa presenta dimensioni normali, appare sproporzionatamente grande se confrontata con il resto del corpo. Questa caratteristica viene indicata con il termine di 'pseudoidrocefalo'. Tuttavia, la crescita della testa e normale e un vero idrocefalo rappresenta un evento eccezionale, e indica probabilmente un disordine diverso rispetto alla sindrome di Russell-Silver. Essendo normale la circonferenza cranica e il viso piccolo, vi e un aspetto triangolare della faccia con una fronte che appare ampia e un mento piccolo e appuntito. La bocca tende ad essere larga con angoli rivolti verso il basso.

La micrognazia e comune e puo causare la schisi del palato. Oltre alla micrognazia la maggior parte dei pazienti presenta un palato stretto e ad arco, che puo probabilmente causare affollamento dentale e aumentato overjet.

Il QI e normale nella maggior parte degli individui affetti dalla sindrome di Russell-Silver. Sono frequentemente presenti un ritardo della motilita grossolana, legata nella maggior parte dei casi alle piccole dimensioni alla nascita, e una lieve ipotonia.

L'asimmetria degli arti e molto comune e puo essere variabile. Circa il 60% dei pazienti affetti da sindrome di Russell-Silver presenta l'asimmetria nella lunghezza degli arti. Non sembra esserci asimmetria in altre parti del corpo. L'asimmetria nella lunghezza degli arti puo essere progressiva, ma nella maggior parte dei pazienti l'asimmetria rimane proporzionata con la crescita. Un altro rilevante segno che riguarda la lunghezza degli arti e quello della cortezza delle estremita superiori. Non si osserva una simile cortezza delle estremita inferiori. La clinodattilia del quinto dito rappresenta un reperto costante della sindrome di Russell-Silver, una anomalia minore, non specifica o diagnostica di questo disordine. Si osserva comunemente anche la brachidattilia del quinto dito.

I maschi affetti da sindrome di Russell-Silver possono presentare anomalie genito-urinarie, tra cui le piu comuni sono il criptorchidismo e l'ipospadia. Sono state occasionalmente riportate delle anomalie renali, tra cui idronefrosi, acidosi renale tubulare, valvole uretrali posteriori e un singolo caso di rene a ferro di cavallo. La maggior parte degli individui affetti da sindrome di Russell-Silver presenta sviluppo sessuale secondario e puberta normali.

Le neoplasie maligne sono rare nella sindrome di Russell-Silver e non sono probabilmente correlate alla condizione primaria. E' stato riportato un singolo caso di tumore epatocellulare in un bambino affetto da sindrome di Russell-Silver. Vi e un altro reperto di un paziente affetto da craniofaringioma. Il cancro al testicolo puo svilupparsi se non viene trattato il criptorchidismo; tale complicanza non e specifica per la sindrome di Russell-Silver. Nonostante l'asimmetria nella lunghezza degli arti presente in molti pazienti, sembra non esserci un aumentato rischio di sviluppo di tumori intra-addominali e retroperitoneali. (Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson. Management of Genetic Syndromes. A Johh Wiley & Sons, Inc., Publication, 2001)

Sembra che la progressione dell'asimmetria degli arti sia minima o nulla; tuttavia sono frequentemente lamentati dai pazienti piu anziani scoliosi posturale e dolore ricorrente alla schiena. (Rizzo-V; Traggiai-C; Stanhope-R. Growth hormone treatment does not alter lower limb asymmetry in children with Russell-Silver syndrome HORMONE-RESEARCH. 2001; 56 (3-4) : 114-116)

La sindrome di Russell-Silver rappresenta una condizione geneticamente eterogenea, come evidenziato dai numerosi casi famigliari riportati e dalle aberrazioni cromosomiche associate. La maggior parte dei casi sono sporadici, e la causa della sindrome in questi individui rimane solitamente sconosciuta. Molti casi possono essere connessi a nuove mutazioni per le quali puo essere possibile l'implicazione di un gene autosomico dominante. Sono state riportate alcune famiglie con una apparente modalita di trasmissione autosomica dominante. Sono state descritte coppie di fratelli affetti che hanno genitori normali, il che suggerisce una modalita di trasmissione autosomica recessiva.

Sono stati riportati casi di gemelli monozigoti discordanti per la sindrome di Russell-Silver, sebbene sia difficile spiegare il meccanismo della discordanza se non e identificata una mutazione somatica postzigotica.

Il gene responsabile della sindrome di Russell-Silver non e stato ancora identificato (Yoshihashi-H; Maeyama-K; Kosaki-R; Ogata-T; Tsukahara-M; Goto-Y; Hata-J; Matsuo-N; Smith-RJ; Kosaki-K Imprinting of human GRB10 and its mutations in two patients with Russell-Silver syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. AUG 2000; 67 (2) : 476-482)
human GRB10 and its mutations in two patients with Russell-Silver syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. AUG 2000; 67 (2) : 476-482).

In letteratura sono riportati numerosi casi di individui che presentano il fenotipo della sindrome di Russell-Silver con associate anomalie cromosomiche, tra cui la delezione del braccio corto del cromosoma 18, il mosaicismo della sindrome di Turner, il mosaicismo della trisomia 18. Deve essere sottolineato che la maggior parte degli individui con tali anomalie cromosomiche non e affetta dalla sindrome di Russell-Silver, ma piuttosto presenta un disordine cromosomico con caratteristiche cliniche che sono sovrapponibili a quelle della sindrome di Russell-Silver. (Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson. Management of Genetic Syndromes. A Johh Wiley & Sons, Inc., Publication, 2001)

La recente scoperta della disomia uniparenterale materna del cromosoma 7 nel 10% dei pazienti affetti da sindrome di Russell-Silver ha suggerito che nel cromosoma 7 fosse presente un gene la cui mutazione fosse responsabile del fenotipo della sindrome. Il gene GRB10 umano, un omologo del gene murino Grb10, e un gene candidato poiche tale gene ha un effetto di soppressione sulla crescita, attraverso l'interazione sia con il recettore per l'IGF-1 sia con il recettore per il GH. (Yoshihashi-H; Maeyama-K; Kosaki-R; Ogata-T; Tsukahara-M; Goto-Y; Hata-J; Matsuo-N; Smith-RJ; Kosaki-K Imprinting of human GRB10 and its mutations in two patients with Russell-Silver syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. AUG 2000; 67 (2) : 476-482)

Sono state recentemente associate alla sindrome di Russell-Silver anche due traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 17q25. (Dorr-S; Midro-AT; Farber-C; Giannakudis-J; Hansmann-I. Construction of a detailed physical and transcript map of the candidate region for Russell-Silver syndrome on chromosome 17q23-q24. GENOMICS-. JAN 15 2001; 71 (2) : 174-181)

I criteri clinici diagnostici per la sindrome di Russell-Silver includono: ritardo di crescita intrauterina (peso alla nascita inferiore a 3 deviazioni standard al di sotto della media), ritardo di crescita postanatale, circonferenza cranica normale, faccia triangolare, clinodattilia del quinto dito, e sviluppo psicomotorio normale.

Sebbene l'eziologia specifica della sindrome di Russell-Silver sia sconosciuta e la diagnosi rimanga basata quindi sulle caratteristiche cliniche, e appropriato condurre degli studi molecolari con markers microsatelliti sul cromosoma 7, per cercare la disomia 7. Vengono svolti anche altri studi diagnostici per escludere altre condizioni genetiche che presentino caratteristiche cliniche sovrapponibili.

La diagnosi differenziale della sindrome di Russell-Silver dovrebbe comprendere ogni condizione che causi ritardo di crescita intrauterina e bassa statura. Questo e particolarmente vero per i pazienti che presentino una delezione del cromosoma 15 distale (15q26.1-qter), che corrisponde alla delezione del gene del recettore del fattore di crescita I insulin-like. Le caratteristiche cliniche dei pazienti con delezione del cromosoma 15 differiscono generalmente da quelle della sindrome di Russell-Silver per la presenza di microcefalia, la mancanza di faccia triangolare, e la presenza di ritardo mentale; raramente si nota asimmetria. Le sindromi con rottura cromosomica, tra cui la sindrome di Bloom, l'anemia di Fanconi, e la sindrome da immunodeficienza di Nijmegen, condividono manifestazioni cliniche con la sindrome di Russell-Silver. Sebbene questi pazienti possano avere uno sviluppo psicomotorio normale, essi tendono ad avere una microcefalia, che porta ad escludere la sindrome di Russell-Silver. Inoltre, dovrebbero essere esclusi i mosaicismi cromosomici, quali il mosaicismo della sindrome di Turner, soprattutto perche l'asimmetria puo essere vista nei pazienti affetti da mosaicismo. I bambini affetti da sindrome alcolica fetale presentano generalmente deficit di crescita intrauterina; spesso hanno faccia triangolare, mento piccolo e clinodattilia del quinto dito. Cio che distingue la sindrome alcolica fetale dalla sindrome di Russell-Silver e la presenza di microcefalia, le disabilita di sviluppo, e altre anomalie minori, tra cui le fissure palpebrali corte, il filtro ipoplastico, il labbro superiore fino, e l'ipoplasia delle unghie. Esiste una condizione indicata come bassa statura X-linked con pigmentazione cutanea. I pazienti affetti presentano molte caratteristiche comuni alla sindrome di Russell-Silver, e puo essere difficile distinguere le due condizioni in assenza di una storia famigliare positiva dei maschi affetti. La sindrome 3-M puo essere confusa con la sindrome di Russell-Silver. Gli individui affetti da questa condizione autosomica recessiva presentano ritardo della crescita intrauterina ma non la faccia triangolare tipica della sindrome di Russell-Silver. I pazienti affetti da sindrome 3-M presentano anche numerose modificazioni ossee alla radiografia, e tendono ad essere piu bassi di quelli affetti da sindrome di Russell-Silver. Alcuni pazienti affetti da disordini ipofisari si presentano con il fenotipo di Russell-Silver, ma non presentano generalmente le anomalie minori e hanno dimensione alla nascita normali. (Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson. Management of Genetic Syndromes. A Johh Wiley & Sons, Inc., Publication, 2001)

Il trattamento con ormone della crescita nei bambini che presentano ritardo di crescita intrauterina, tra cui anche i bambini affetti da sindrome di Russell-Silver, e stato analizzato fin dai primi anni settanta, con iniziali risultati discordanti, dovuti probabilmente alla bassa frequenza di somministrazione. Con la somministrazione quotidiana a dosi farmacologiche di ormone della crescita e stata osservata una significativa accelerazione nella statura a breve termine. Recenti studi hanno confermato gli effetti benefici del trattamento con ormone della crescita in termini di miglioramento della statura finale. (Rizzo-V; Traggiai-C; Stanhope-R. Growth hormone treatment does not alter lower limb asymmetry in children with Russell-Silver syndrome HORMONE-RESEARCH. 2001; 56 (3-4) : 114-116).

I primi problemi di sviluppo connessi all'ipotonia dovrebbero esser trattati con interventi precoci e con la terapia fisica. Quando siano presenti disabilita di apprendimento sono indicate precise valutazioni educazionali con appropriata erogazione di servizi terapeutici. Occasionalmente i bambini affetti da sindrome di Russell-Silver hanno bisogno di un sostegno psicologico per affrontare le relazioni con i pari e i problemi connessi alla propria immagine corporea.

L'asimmetria delle estremita inferiori richiede un intervento attivo generalmente quando la differenza nella lunghezza delle gambe e superiore a 4 centimetri. Durante la crescita nell'infanzia la discrepanza nella lunghezza delle gambe viene trattata con l'apposizione di uno spessore nella scarpa dell'arto piu corto. Quando la crescita e cessata, l'uguaglianza della lunghezza delle gambe si puo ottenere chirurgicamente. Un altro approccio e quello di interrompere la crescita dell'arto piu lungo, procedura chiamata epifisiodesi. (Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson. Management of Genetic Syndromes. A Johh Wiley & Sons, Inc., Publication, 2001) Un recente studio ha dimostrato che il trattamento con ormone della crescita non ha alcun effetto sulla assimmetria. (Rizzo-V; Traggiai-C; Stanhope-R. Growth hormone treatment does not alter lower limb asymmetry in children with Russell-Silver syndrome HORMONE-RESEARCH. 2001; 56 (3-4) : 114-116).

Riguardo ai problemi dentali, occasionalmente puo essere necessaria l'estrazione dentale se l'affollamento non puo essere trattato diversamente. Il palato stretto spesso richiede una espansione ortodontica dell'arcata dentale.

In relazione al trattamento del criptorchidismo, se il testicolo non e disceso nello scroto entro l'eta di 1 anno, e indicata l'orchiopessia. (Suzanne B. Cassidy, Judith E. Allanson. Management of Genetic Syndromes. A Johh Wiley & Sons, Inc., Publication, 2001)

Nakabayashi-K; Bentley-L; Hitchins-MP; Mitsuya-K; Meguro-M; Minagawa-S; Bamforth-JS; Stanier-P; Preece-M; Weksberg-R; Oshimura-M; Moore-GE; Scherer-SW
Identification and characterization of an imprinted antisense RNA (MESTIT1) in the human MEST locus on chromosome 7q32
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Rizzo-V; Traggiai-C; Stanhope-R
Growth hormone treatment does not alter lower limb asymmetry in children with Russell-Silver syndrome
HORMONE-RESEARCH. 2001; 56 (3-4) : 114-116

Nakabayashi-K; Fernandez-BA; Teshima-I; Shuman-C; Proud-VK; Curry-CJ; Chitayat-D; Grebe-T; Ming-J; Oshimura-M; Meguro-M; Mitsuya-K; Deb-Rinker-P; Herbrick-JA; Weksberg-R; Scherer-SW
Molecular genetic studies of human chromosome 7 in Russell-Silver syndrome
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Dorr-S; Schlicker-M; Hansmann-I
Genomic structure of karyopherin alpha 2 (KPNA2) within a low-copy repeat on chromosome 17q23-q24 and mutation analysis in patients with Russell-Silver syndrome
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