La sindrome uremica emolitica (HUS), rara malattia che colpisce soprattutto i bambini e caratterizzata dalla presenza concomitante di anemia emolitica microangiopatica, secondaria a frammentazione dei globuli rossi, piastrinopenia ed un ampio spettro di disfunzione di vari organi (soprattutto insufficienza renale), dovuta a trombosi sistemica arteriosa micro vascolare, come nella porpora trombotica trombocitopenia (Karimi (1) e Rodighiero (2)).La HUS e la piu comune causa di insufficienza renale in bambini e di necessita di dialisi; causa una significativa morbilita e mortalita in fase acuta e le complicazioni renali ed extrarenali possono accadere anche anni dopo la fase acuta (Shering (3)). La forma tipica di HUS (80-90% dei casi) e causata dall?infezione di Escherichia Coli enteroemorragica (EHEC) che produce la Shiga tossina, che appartiene allo sierotipo O157:H7 ed a vari altri sierotipi, ed e caratterizzata da diarrea seguita da insufficienza renale (Karmali (4)). La mortalita da HUS e compresa fra il 3 ed il 5% e la morte e spesso associata al coinvolgimento di altri organi oltre ai reni ed in particolare del sistema nervoso centrale. Approssimativamente due terzi dei bambini affetti da HUS ricorrente richiedono terapia dialitica, un'appropriata gestione dei liquidi e degli elettroliti e, se necessaria, terapia antiipertensiva. In generale la forma classica di HUS, causata dalla EHEC, ha in tutti i casi un decorso piu benigno (3).La forma atipica o non enteropatica di HUS, causata da altri batteri (nel 40% dei casi da pneumococco) e associata ad una prognosi meno favorevole rispetto alla forma classica (Costantinescu (5)) ed i pazienti con le forme piu gravi di malattia dovrebbero essere esaminati per valutare alterazioni genetiche del complemento o altre malattie secondarie (3).

Dopo un periodo di incubazione di 3-8 giorni, i pazienti sono colpiti da diarrea liquida seguita da diarrea sanguinolenta con crampi addominali nella maggioranza dei casi (3). Circa il 50% di questi accusa nausea e vomito; solo il 30% ha febbre. L?uso di spasmolitici, di alcuni antibiotici, la presenza di diarrea sanguinolenta, di febbre e vomito, l?aumento dei leucociti, l?eta < di 5 anni e il genere femminile sono associati con un rischio piu elevato che l?infezione da E. Coli sia seguita da HUS (Zimmerhacki (5)). Questi sintomi sono seguiti dalle tipiche alterazioni ematologiche e nefrologiche. I pazienti presentano anemia emolitica, piastrinopenia e indici di insufficienza renale. Il decorso clinico e caratterizzato dal pallore secondario all?anemia e da oliguria o anuria: talora sono presenti edema, ipertensione arteriosa, proteinuria ed ematuria. Altri dati caratteristici sono la frammentazione degli eritrociti con riduzione dell?emoglobina, elevato aumento della lattato- deidrogenasi (LDH), bassi o indeterminabili livelli di aptoglobulina e trombocitopenia (3). In rapporto al danno renale si trovano alti valori di ritenzione urinaria e ridotta clearance della creatinina (Masumoto (7)). Oltre ai reni ed al tratto gastrointestinale, organi piu colpiti dalla HUS, puo evidenziarsi il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, del pancreas con talora iperglicemia, dei muscoli scheletrici e del miocardio (Siegler (8)). Il coinvolgimento gastrointestinale con severa colite puo portare a necrosi transmurale con perforazione o sviluppo successivo di stenosi colica.(Sebbag (9)). Frequente e l?elevazione degli enzimi pancreatici e, talora, vi e il coinvolgimento del sistema nervoso centrale con la comparsa di letargia, irritabilita e piu raramente di paresi, coma ed edema cerebrale (3). Un interessamento importante dei muscoli scheletrici che si presenti come rabdomiolisi e assai raro, come pure il coinvolgimento cardiaco (Ruggenenti (10)). Quando vi e un interessamento cardiaco, si riscontra un?elevazione della troponina I che evidenzia un danno miocardio ischemico (10).

L?incidenza della sindrome uremica emolitica si aggira sullo 0,2- 3,4 per 100000 all?anno in studi su un?ampia popolazione (Serna (11). Molti studi hanno identificato quali siano fattori prognostici negativi: i piu importanti sembrano essereuna oliguria prolungata, il coinvolgimento nervoso ed un importante aumento dei leucociti (Taranta (12)).La mortalita per HUS viene valutata fra il 3 ed il 5% e la mortalita e spesso associata con grave interessamento extrarenale in particolare del sistema nervoso centrale (Siegler 13).

Sono stati identificati vari meccanismi che portano alla HUS, l?infezione con l?Escherichia Coli enteroemorragica da un lato e, dall?altro, mutazioni genetiche del gene del complemento che provocano uno scarso controllo del complemento sulla superficie delle cellule dell?ospite (da Sherpa (14)) La tossina Shiga (Stx) prodotta dall?escherichia Coli (EHEC) nell?intestino e successivamente assorbita nel torrente circolatorio e il maggior fattore responsabile del danno microvascolare che sta ala base della patogenesi della HUS (Paton 15)). La tossicita indotta dalla Stx e influenzata dal rilascio di citochine. In particolare il fattore alfa tumorale di necrosi e capace di aumentare la densita del recettore Gb3, incrementando cosi la tossicita per le cellule endoteliali (Nestoridi (16)). L?esito clinico di un?infezione da EHEC, che produce la tossina Shiga, dipende molto dal tipo della tossina stessa; dei sottotipi di Stx si e dimostrato che le EHEC che producono Stx2, Stx2c o Stx 2d attivabile sono responsabili di gravi malattie come la HUS o la colite emorragica (Jelacic (17)). Le Stxs non solo causano danno all?ospite, ma anche aumentano significativamente la capacita dell?E. Coli di aderire alle cellule epiteliali e di colonizzare l?intestino. L?ipotesi che Stxs siano il maggior fattore di virulenza e la causa della malattia sistemica piu della stessa batteriemia, e confermato dal fatto che la batteriemia e rara nelle infezioni da STEC (11).Si e generalmente creduto che la diarrea emorragica e possibilmente anche la sola diarrea e causata da un danno microvascolare provocato dalla tossina che ha come bersaglio le cellule endoteliali vascolari dell?intestino, reni e cervello piuttosto che un danno, mediato dalla tossina, dell?epitelio intestinale. Nel torrente circolatorio la tossina Shiga e legata ai leucociti polimirfonucleati. La tossina, legata all?endotelio, provoca danno vascolare glomerulare, diarrea emorragica, edema cerebrale ed in alcuni soggetti stato protrombotico, che precede la malattia conclamata (11 e Chandler (18)). L?endotelio puo mediare la risposta trombotica. Nella HUS la formazione di trombina e l?inibizione della fibrinolisi precedono il danno renale e, anche se il danno cellulare endoteliale e l?evento primario nella disfunzione renale della HUS, il meccanismo preciso rimane ancora non chiarito (11-18). Il rischio di sviluppare HUS e strettamente legato con l?allele1b 145M della glicoproteina piastrinica. Una significativa associazione e stata trovata con il polimorfismo dei geni dell?aminopeptidasi leucina adipocitica e del fattore V. Un aumento di durata della necessita di dialisi e stato associato con aumentata leucocitosi e con il gene 1? dell?allele 807T della glicoproteina piastrinica (11).La forma atipica di HUS puo essere ereditaria autosomica recessiva o autosomica dominante; alcuni pazienti con storia famigliare di HUS presentano bassi livelli persistenti di complemento causati da deficienza del fattore di complemento (Michael (19)). Il sistema del complemento forma la prima linea di difesa immunitaria e media l?attacco contro i microrganismi esterni; una errata regolazione di questa cascata provoca un attacco contro le sue stesse cellule ed una malattia autoimmune. Apparentemente una via alternativa alla convertasi C3Bb e il fattore centrale della patogenesi della HUS come le mutazioni genetiche del complemento (C3 e fattoreB) o dei regolatori (fattore A, fattore I e MCP/Cd46) sono tipiche delle forme genetiche di HUS (da Sheka 14).

Nella forma tipica di HUS i pazienti sviluppano emolisi con bassi valori di ematocrito < 30%, valori anormali di creatinina e piatrinopenia (<150000); la diarrea e il segno prodromico della HUS (12). Sono presenti vari gradi di insufficienza renale. L?interessamento del sistema nervoso centrale puo essere clinicamente grave anche se la sua patogenesi non e ancora del tutto chiarita.Sono stte descritte varie immagini, ottenute con RMN,che documentano l?interessamento dela materia grigia cerebrale. Alcuni tipi di RMN sono piu sensibili di altri per identificare le aree cerebrali danneggiate irreversibilmente (Toldo 20) Valori elevati di troponina o di CPK evidenziano l?interessamento cardiaco o muscolare. Nella fase acuta della malattia sono da monitorizzare, oltre agli indici di funzionalita renale, l?emoglobina, i parametri di emolisi (LDH, aptoglobulina), l?ematocrito, la conta piastrinica ed inoltre gli enzimi pancreatici, la glicemia e la funzionalita epatica.

Poiche l?infezione da E.Coli continua ad essere frequente anche nei paesi industrializzati ed il 15% degli affetti da E. Coli O157:H7 progrediscono verso la HUS, il primo intervento e la profilassi dell?infezione con il controllo delle scorte di cibi contaminati. I pazienti con sospetta HUS richiedono il ricovero in ospedale e cautela nei contatti con altre persone (11). Gli agenti spasmolitici possono favorire le temibili complicazioni neurologiche (Cimolai (21)) ed e prudente non usare terapia antibiotica perche i pazienti , trattati con antibiotici, hanno piu del 50% di possibilita di progredire verso una HUS (Wong (22)). Attualmente, essendo possibile una rapida caratterizzazione delle tossine dei vari tipi di E. Coli infettante, si puo decidere quale terapia antibiotica sia efficace e priva di complicazioni (11). I vaccini umani non sono usati abitualmente (11). Il trattamento sia della forma tipica che atipica di HUS e di supporto, comprendendo le trasfusioni di sangue, la plasmaferesi e la dialisi, quando indicata. Il trattamento routinario dell?insufficienza renale acuta comprende l?accurata gestione dei liquidi e degli elettroliti, terapia antiipertensiva nei casi di ipertensione arteriosa e terapia dialitica quando vi sia la necessita (Siegler 23)). Mentre di solito il decorso e favorevole per la forma tipica di HUS, il rischio di progressione della malattia e del bisogno di altri interventi terapeutici e aumentato nelle forme atipiche. La plasmaferesi e la terapia di prima linea nell?85% dei pazienti, ma puo essere associata ad una considerevole morbilita e puo non modificare la progressione della malattia; recenti rapporti indicano, per l?HUS atipica, una mortalita del 25% ed una progressione verso l?insufficienza renale terminale del 50% (Watt 24, Dragon-Durey 25 e Cho 26). Il trapianto renale in soggetti con HUS atipica ha un tasso di insuccesso che supera il 60 % dei casi (3). Per ridurre le complicazioni e migliorare la prognosi delle forme atipiche di Hus con mutazioni genetiche, alla terapia convenzionale sono stati associati steroidi e somministrazione di immunoglobuline. I pazienti che hanno mutazioni della via del complemento possono beneficiare del trattamento con corticostreoidi associato o meno a infusione di immunoglobuline durante la fase acuta della malattia e questa terapia puo bloccare la progressione della malattia e migliorare la prognosi a lungo termine con un meccanismo ancora non ben chiarito.

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