Sindrome legata all'X, che si sviluppa prevalentemente nei maschi, con esordio in infanzia, caratterizzata da distrofia ungueale, iperpigmentazione reticolare cutanea, leucoplachia delle mucose e una pancitopenia che ricorda quella di Fanconi. (From Dorland, 28th ed)
(Medline Thesaurus).

Le manifestazioni piu comuni sono l'iperpigmentazione reticolata, le unghie distrofiche e la leucoplachia. Durante la prima decade di vita, i pazienti sviluppano poichilodermia reticolata a livello delle aree fotoesposte, con iperpigmentazione ed, occasionalmente, bolle. La distrofia delle unghie e presente virtualmente in tutti i pazienti, esordendo all'incirca tra i 2 e i 5 anni. Inizialmente le unghie si fissurano facilmente, quindi si formano delle creste longitudinali con i bordi liberi irregolari. Alla fine le unghie si rimpiccioliscono, e si riducono a dei residui rudimentali. Di solito le unghie delle dita delle mani sono colpite prima di quelle dei piedi.
Altre anomalie comprendono cute atrofica e rugosa al dorso delle mani e dei piedi, ed iperidrosi ed ipercheratosi delle palme e delle piante con scomparsa delle creste dermiche (assenza di impronte digitali).
La leucoplachia puo essere presente in qualsiasi regione mucosa. La mucosa orale e quella colpita piu frequentemente, ma si puo avere leucoplachia anche a livello dell'uretra, del glande del pene, della vagina e del retto. Puo essere presente ipercheratosi della lingua. Le superfici mucose come l'esofago, l'uretra ed il dotto lacrimale divengono stenotiche, provocando disfagia, disuria ed epifora. Sono comuni carie dentarie multiple e caduta precoce dei denti. Circa la meta dei pazienti ha una intelligenza al di sotto del normale. I pazienti possono presentare infezioni multiple, specialmente polmonari.
Vi e un aumento dell'incidenza di neoplasie, soprattutto del carcinoma squamoso della bocca, del retto, della cervice, della vagina, dell'esofago e della pelle. Alcuni pazienti presentano neoplasie primitive multiple, e la maggior parte delle neoplasie insorge nella terza o quarta decade di vita.
La meta dei pazienti sviluppa anemia da insufficienza midollare, nella seconda o terza decade. Possono essere presenti anche leucopenia e trombocitopenia, che danno un quadro ematologico simile a quello dell'anemia di Fanconi.


Studi di laboratorio

La funzione immune e stata studiata solo in un piccolo numero di pazienti. In alcuni, sono stati trovati difetti a carico dei livelli di immunoglobuline e dell'immunita cellulo-mediata.
Vi sono alcune descrizioni di calcificazioni intracraniche, soprattutto a livello dei gangli della base.
Nelle cellule non trattate, i cromosomi sono di solito normali. In alcuni pazienti, pero sono state trovate anomalie cromosomiche nei fibroblasti e nelle cellule midollari.
Le cellule della leucoplachia possono mostrare alterazioni cromosomiche predittive di malignita. I linfociti del sangue periferico mostrano un numero insolitamente elevato di rotture cromosomiche quando sottoposte a trattamento con bleomicina o con raggi X.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)

In uno studio su 148 pazienti di 20 paesi, vi era una significativa variabilita nella gravita del fenotipo clinico nei diversi membri di una stessa famiglia. Cio suggerisce che il fenotipo possa essere modificato da altri fattori genetici e/o ambientali.
L'insufficienza midollare e la prima causa di mortalita precoce con una ulteriore predisposizione alle neoplasie e alle complicazioni polmonari fatali.
L'analisi di questi pazienti mostra che il 67 percento delle morti era direttamente riconducibile all'insufficienza midollare o a complicanze del suo trattamento. Il 9 percento mori per complicazioni polmonari improvvise. In un ulteriore 9 percento, le complicanze polmonari si svilupparono nel contesto di un trapianto di midollo osseo. Il 6 percento mori per neoplasia maligna e il 9 percento per cause non legate alla discheratosi congenita.
(Dokal I. Dyskeratosis Congenita in All Its Forms, Br J Haematology 2000, 110, 768-779).

Sono state descritte una forma recessiva legata all'X, una forma autosomica dominante e una forma autosomica recessiva della malattia.
Tuttavia, in uno studio su 148 pazienti, 127 erano maschi e cio conferma i precedenti studi che indicavano che la forma principale di discheratosi congenita e quella legata all'X.
Il fenotipo nei casi femminili varia considerevolmente. In generale, nelle famiglie in cui l'ereditarieta e autosomica recessiva il fenotipo e piu grave che in quelle con trasmissione autosomica dominante.
(Dokal I. Dyskeratosis Congenita in All Its Forms, Br J Haematology 2000, 110, 768-779).
Conoscere al genetica della discheratosi congenita ha portato anche ad approfondire la patogenesi della malattia. Il gene DKC1 e espresso in tutti i tessuti dell'organismo, a dimostrazione che si tratta di un gene che ha una funzione vitale di 'governante' nelle cellule umane. Questa osservazione correla con il fenotipo multisistemico della malattia. Inoltre, il DKC1 e la proteina da esso codificata, la discherina, sono altamente conservati nell'evoluzione, e sembra probabile che entrambi siano associati con una classe di piccoli RNA ribosomiali e che siano coinvolti nella pseudo-uridilazione di specifici residui di RNA ribosomiale, uno step essenziale per la biogenesi dei ribosomi. La discherina e associata anche con il componente RNA della telomerasi (hTR). La telomerasi e un enzima complesso, importante nel mantenimento delle estremita (telomeri) dei cromosomi. Nei pazienti con malattia legata all'X, la concentrazione di hTR e ridotta ed i telomeri sono piu corti che nei controlli. I telomeri sono piu corti anche nelle cellule dei pazienti con le forme autosomiche della discheratosi congenita, cosa che suggerisce che la malattia possa essere causata da un disturbo dell'attivita telomerasica.
I tessuti colpiti sono quelli che necessitano di un continuo rinnovo, coerentemente con il deficit di base dell'attivita delle cellule staminali dovuta ad una difettosa attivita della telomerasi.
(Dokal I. Dyskeratosis congenita. A disease of premature ageing. Lancet 2001 Dec; 358 Suppl: S27).

La diagnosi basata solo su criteri clinici e difficile ed inaffidabile, specialemente laddove le anomalie non cutanee precedono le classiche manifestazioni mucocutanee. E stato quindi messo a punto un test diagnostico. Ciononostante, a casa della rarita della malattia e della scarsita del materiale biologico, vi sono poche informazioni sulle anomalie metaboliche o cellulari che dovrebbero essere esplorate, come base per un tale test.
Alla fine, un secolo dopo la prima descrizione della discheratosi congenita, la genetica moderna ha fornito la risposta.
L'analisi del linkage in una ampia famiglia, nella quale solo i maschi erano affetti, ha localizzato il gene per la forma X-linked della malattia nel cromosoma Xq28. La disponibilita di markers genetici e di ulteriori famiglie con la forma legata all'X hanno facilitato la clonazione del gene (DKC1). L'identificazione del gene DKC1 ha reso immediatamente disponibile un test genetico che potrebbe confermare la diagnosi nei casi sospetti e che potrebbe essere usato nella diagnosi prenatale. Inoltre, dopo che e stato clonato il gene, e stata identificata una variante grave della discheratosi congenita, pure causata da una mutazione nel gene DKC1. Si tratta della sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, che e caratterizzata da un grave deficit di crescita, anomalie dello sviluppo cerebrale, anemia aplastica e immunodeficienza.
(Dokal I. Dyskeratosis congenita. A disease of premature ageing. Lancet 2001 Dec; 358 Suppl: S27).

Il trattamento della grave insufficienza midollare nella discheratosi congenita rimane insoddisfacente.
Come nell'anemia di Fanconi, lo steroide anabolizzante oximetolone puo produrre un miglioramente della funzione emopoietica in molti pazienti per un periodo di tempo variabile. E stata descritta anche una risposta positiva transitoria ai fattori di crescita per i granulociti-macrofagi (GM-CSF), per i granulociti (G-CSF) e alla eritropoietina. La principale terapia per la grave anemia aplastica, comunque, e il trapianto allogenico di cellule staminali. Sfortunantamente, a causa delle fatali complicanze polmonari e vascolari, precoci e tardive, i trapianti allogenici di cellule staminali nella discheratosi congenita hanno avuto meno successo che nella anemia di Fanconi.
(Dokal I. Dyskeratosis Congenita in All Its Forms, Br J Haematology 2000, 110, 768-779).

Il naso e affilato con ali nasali ipoplasiche e narici piccole. Sono state descritte microftalmia, microcornea, glaucoma e persistenza della membrana pupillare. E' comune ipoplasia dello smalto dentario.
I radiogrammi rivelano iperplasia del corpo della mandibola e delle creste alveolari, e allargamento delle ossa tubulari.
Alcuni autori hanno osservato spasticita e iperreflessia. Si possono vedere alterazioni della sostanza bianca e calcificazioni dei gangli della base.
Gutmann et al. (1991) descrissero una donna di 21 anni con paraperesi spastica progressiva e alterazioni della sostanza bianca alla risonanza magnetica nucleare. Essi ipotizzarono che questa potesse essere la causa della spasticita in alcuni pazienti. Ginsberg et al. (1996) riscontrarono alla risonanza magnetica dei reperti simili in una donna e in sua figlia. Solo la madre presentava una spasticita evidente.
Norton et al. (1995) descrissero un albero genealogico in cui erano colpiti un padre e cinque figli. Quest'uomo aveva una paraparesi progressiva e alla risonanza magnetica presentava l'evidenza di leucodistrofia.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Le manifestazioni caratteristiche della sindrome sono la faccia allungata, il naso affilato, la sindattilia, e le anomalie oculari, dentali ed ossee. Nella sindrome oculo-dento-digitale, spesso i capelli sono sottili e radi. I capelli di un solo pazienti furono studiati con l'esposizione alla luce polarizzata del fusto del capello: furono descritti pili anulari e moniletricosi.
(Adamsky H. et al. Hair dysplasia in oculo-dento-digital syndrome. Apropos of a mother-daughter case. Ann Dermatol Venereol 1994;121(10):694-9).
Altre manifestazioni comprendono la sordita conduttiva, ipotricosi, palato e labioschisi (non mediana), ipotelorismo, ali nasali ipoplastiche, narici antiverse, mandibola prominante, oligodontia, sindattilia cutanea delle dita, assenza delle falangi e osteosclerosi o osteopetrosi.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Le principali anomalie oculari nella displasia oculo-dento-digitale sono 'occhi piccoli'. La maggior parte delle publicazioni descrivono occhi con cornee piccole, ma per il resto di dimensioni normali. Sono s