Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e una malattia neurodegenerativa caratterizzata da una progressiva paralisi muscolare secondaria ad una degenerazione dei motoneuroni nella zona motoria principale della corteccia, nel tratto bulbo encefalico, brainstem e midollo spinale. L'amiotrofia si riferisce all'atrofia delle fibre muscolari, che sono denervate per la degenerazione delle loro corrispondenti cellule nervose del corno anteriore con progressiva stanchezza dei muscoli affetti ed evidenti fascicolazioni. Sclerosi laterale si riferisce alla sclerosi dei tratti corticospinali anteriore e laterale dove i motoneuroni degenerati sono sostituiti da gliosi (da Wijesekera 1. L'incidenza della malattia e in media di 1,89 per 100.000 per anno e la prevalenza e in media di 5,2 per 100.000 negli USA ed e simile a quella degli altri paesi occidentali. La SLA e in prevalenza sporadica (80-90% dei casi) e la sua origine e sconosciuta. Il tasso di frequenza della forma familiare era generalmente considerato intorno al 5-10% (2), ma vari studi recenti suggeriscono che sia intorno al 20% (3). La forma ereditaria dimostra una ereditarieta autosomica dominante e circa il 20% dei casi familiari sono causati da una mutazione di un gene che codifica la superossido dismutasi Cu-Zn (SOD1) che conferisce una azione tossica alla sua funzione (4). Sono state descritte 3 forme di SLA: la sindrome laterale amiotrofica sporadica (malattia di Charcot), la paralisi bulbare progressiva e l'atrofia muscolare progressiva. Approssimativamente i 2/3 dei pazienti con SLA tipica (m. di Charcot) hanno la forma spinale che si presenta con sintomi legati alla debolezza focale della muscolatura e con deperimento. Gradualmente possono svilupparsi spasticita dei muscoli atrofici degli arti, alterazione della destrezza manuale e dell'andatura. I pazienti con la forma spinale di SLA presentano di solito disartria e disfagia per cibi solidi e liquidi; i sintomi muscolari agli arti possono comparire simultaneamente ai sintomi bulbari, ma nella maggioranza dei casi compaiono entro 1-2 anni (da Wijesekera 1). La malattia inizia spesso in modo subdolo e nella fase iniziale possono essere presenti un'ampia varieta di sintomi e segni che complicano e fanno ritardare la diagnosi e la presa in carico dei pazienti da parte degli specialisti (5). Le caratteristiche patologiche includono degenerazione e perdita dei motoneuroni con gliosi degli astrociti, inclusioni intraneuronali nei neuroni in via di degenerazione (6) ed atrofia delle vie nervose spinali anteriori e dei tratti corticospinali. Altri segni patologici sono anormalita mitocondriali nei pazienti con modificazione SOD1 (7) e frammentazione dell'apparato di Golgi (8). Studi epidemiologici hanno identificato alcuni fattori di rischio nello sviluppo della SLA: dieta ricca di grassi e povera di fibre, fumo di sigaretta, magrezza e atletismo e vivere in aree urbane (9). Attualmente la terapia e in grado solo di rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualita della vita. Classificazione delle malattie ereditarie dei motoneuroni (da Rowland e Shneider modificata (10). Atrofia muscolare spinale. Tipo 1 (malattia di Werdnig-Hoffmann): malattia autosomica recessiva (raramente legata al cromosoma X); inizio dalla nascita fino a 6 mesi e morte prima dei 2 anni. Tipo 2 (intermedia): autosomica recessiva; inizio prima dell'anno di eta, i bambini non sanno stare in piedi, morte dopo i 2 anni di eta. Tipo 3 (malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander): autosomica recessiva o autosomica dominante. Inizia nell'eta infantile o adolescenziale. Il decorso e variabile, ma di solito non grave.Tipo 4 (solo tipo adulto): malattia autosomica recessiva o dominante. Inizia dopo i 25 anni, decorso meno grave.Tipo distale (forma neuronale della malattia di Charcot-Marie-Tooth):malattia autosomica recessiva o dominante. Inizia nell'adolescenza; caratterizzata da debolezza muscoli distali con normale velocita di conduzione nervosa. Malattia di Kennedy (atrofia muscolare spinobulbare): autosomica recessiva legata al cromosoma X. Inizia nell'adolescenza o piu tardi; sindrome pura dei motoneuroni inferiori, caratterizzata preminentemente da fascicolazioni e spesso accompagnata da ginecomastia; lenta velocita di progressione. SLA familiare: autosomica dominante. Si presenta con le caratteristiche tipiche della sola SLA. SLA con demenza frontotemporale: autosomica dominante; si presenta con demenza oltre che con i segni dela SLA. SLA con demenza frontotemporale e parkinsonismo: autosomica dominante, caratterizzata da parkinsonismo, atrofia e demenza. SLA legata solo al cromosoma XSLA tipo giovanile 1: solo autosomica recessiva. SLA tipo giovanile 2: solo autosomica recessiva. SLA tipo giovanile 3: solo autosomica recessiva. SLA tipo giovanile autosomico dominante (no bulbare): si presenta con le caratteristiche della malattia di Charcot, inizia prima dei 25 anni.SLA sporadica: malattia ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da tutti i sintomi e segni della SLA. Paraplegia spastica ereditaria: malattia autosomica dominante o recessiva o legata al cromosoma X, caratterizzata da paraparesi spastica.

Approssimativamente i 2/3 dei pazienti con SLA tipica presentano la forma spinale della malattia (malattia di Charcot), che ha una combinazione dei segni di patologia dei motoneuroni superiori ed inferiori; i segni dei motoneuroni superiori includono spasticita, riflessi iperattivi ed i segni di Babinski e di Hoffmann, i segni dei motoneuroni inferiori sono atrofia muscolare, debolezza e fascicolazioni (4-10). Molti studi hanno dimostrato che l'affaticamento, la mancanza di tolleranza all'esercizio, i crampi, le fascicolazioni, l'atrofia muscolare e la debolezza sono predominanti nelle fasi iniziali della malattia (5). I segni piu comuni presenti in una revisione della letteratura includono disartria (33%), disfunzione indolore delle mani, spalle deboli e deperite (14%), caduta del piede (12%), fascicolazioni e/o crampi (11%), intolleranza all'esercizio, difficolta respiratoria e decadimento cognitivo (11). Questi pazienti presentano segni legati a debolezza focale della muscolatura; i sintomi possono iniziare agli arti superiori o a quelli inferiori prossimalmente o distalmente (1). La mancanza di destrezza nei lavori che richiedono movimenti fini delle dita, la rigidita delle dita, la debolezza e il deperimento dei muscoli della mano sono i primi indicatori della malattia, pochi mesi dopo gli altri arti presentano gli stessi disturbi e successivamente la debolezza e l'atrofia si espande al collo, alla lingua, ai muscoli faringei e laringei ed i muscoli del tronco e degli arti inferiori cedono all'attacco della malattia. Raramente i pazienti possono presentare ipotrofia muscolare prima che inizi l'ipotonia ed alcuni pazienti possono presentare una paraparesi spastica. I pazienti possono presentare fascicolazioni preavvisate (preavvisate come contrazioni involontarie dei muscoli) o crampi che precedono di qualche mese l'inizio della debolezza o del deperimento, ma raramente questi sono i sintomi con cui si presenta la malattia. La triade rappresentata da debolezza ed atrofia delle mani e degli avambracci, lieve spasticita delle braccia e delle gambe ed iperreflessia generalizzata in assenza in assenza di alterazioni del sensorio sono i tipici segni di questa malattia (12-13).La maggioranza dei pazienti tendono a sviluppare sintomi bulbari ed eventualmente sintomi respiratori e gradualmente la spasticita si sviluppa agli arti atrofici. Nelle fasi avanzate della malattia possono svilupparsi spasmi in flessione, che sono spasmi involontari, secondari ad un eccesso di attivazione dell'arco flessore negli arti spastici. Occasionalmente sintomi intercorrenti includono disfunzione vescicale (da Wijsekera 1). Alcuni pazienti, poi, presentano un interessamento extramotorio come un decadimento cognitivo di tipo frontale o una demenza frontotemporale (4). L'esame precoce degli arti nelle fasi iniziali della malattia rilevano usualmente segni focali di atrofia muscolare che coinvolgono specialmente i muscoli delle mani, avambracci e spalle degli arti superiori e dei muscoli prossimali delle dita dei piedi o distali dei piedi negli arti inferiori. La spasticita si evidenzia negli arti superiori dall'incremento del tono muscolare e dal "catch" del supinatore e negli arti inferiori dal "catch" Patellare e dal clono talvolta con ipertonia. I riflessi tendinei sono patologicamente vivaci in maniera asimmetrica includendo spasmi delle dita e positivita del riflesso dell'adduttore crociato negli arti inferiori (1). E' necessario un accurato esame della forza (test dei muscoli manuali usando il punteggio del Medical Research Council), del tono, dei riflessi tendinei, delle fascicolazioni, della massa muscolare, dei movimenti volontari degli arti, del sensorio (dolore, temperatura, tosse leggera, senso della posizione o di vibrazione) e la labilita emozionale; le anomalie urinarie comprendono pollacchiuria, urgenza di urinare ed incontinenza (14).I pazienti con la sola forma bulbare di SLA presentano di solito difficolta di parola che inizialmente puo comparire solo dopo ingestione di modica quantita di alcool; raramente i pazienti presentano disfagia per cibi solidi o liquidi prima della disartria. I sintomi agli arti possono svilupparsi contemporaneamente a quelli bulbari, ma nella grande maggioranza dei pazienti compaiono entro 1-2 anni. Quasi tutti i pazienti con sintomi bulbari sviluppano scialorrea dovuta alla difficolta di deglutire la saliva e nel tipo con coinvolgimento precipuo dei motoneuroni superiori debolezza dei muscoli facciali che colpisce la parte inferiore del viso. Sono segnalati in un numero elevato di casi della forma pseudo bulbare altri sintomi come labilita emozionale e una eccessiva sonnolenza (da Wijsekera 1). L'insufficienza respiratoria e comunemente presente nei pazienti con SLA ed e la maggior causa di mortalita, ma nel 5% dei casi essa compare senza sintomi agli arti o sintomi bulbari (15); i sintomi di insufficienza respiratoria o di ipoventilazione notturna sono: dispnea, ortopnea, disturbi del sonno, cefalea mattutina, eccessiva sonnolenza diurna, anoressia, ridotta concentrazione, irritabilita o variazioni di umore (15). I segni clinici, visualizzabili con attento esame, sono tachipnea, uso dei muscoli accessori respiratori, movimenti paradossi dell'addome, tosse debole e raramente papilledema (16).Una revisione del C.A.R.E Database dei pazienti con SLA (17) dimostra che una o piu caratteristiche atipiche sono riportate in circa il 20% dei pazienti (18). Queste caratteristiche atipiche sono associate ad un periodo piu lungo dall'inizio dei sintomi alla diagnosi, cosi come aumenta il carico di lavoro di chi assiste il paziente. Una disfunzione sensoriale e una caratteristica atipica molto comune, presente nel 6% dei pazienti con SLA sporadica e nell'8% di quelli con SLA familiare (5). Varianti della malattia dei motoneuroni presentano differenze cliniche, di velocita di progressione e di prognosi, ma le opinioni sono divise se queste sindromi debbano essere considerate forme differenti dalla SLA, benche possano avere una comune patologia molecolare (1). Alcuni pazienti possono presentare segni soltanto di disfunzione dei motoneuroni superiori (malattia chiamata comunemente sclerosi laterale primaria) con indici elettromiografici normali e sintomi che persistono per 3 anni. La sindrome pura da disfunzione dei motoneuroni inferiori, chiamata comunemente atrofia muscolare progressiva (19), inizia quasi sempre dagli arti, ma i pazienti possono sviluppare difficolta alla deglutizione. Viene riportato dalla letteratura che piu del 50% dei pazienti che presentano segni solo di disfunzione dei motoneuroni superiori sviluppano successivamente tutti i segni e sintomi della SLA (20).

L'incidenza della SLA sporadica negli anni '90 si aggira fra 1,5 e 2,7 per 100.000 persone per anno (media 1,9 per 100.000 per anno) in Europa ed in Nord America; in passato si riteneva che i maschi fossero piu colpiti, ma, in realta, il rapporto maschi/femmine si aggira intorno all'1 (21-22). La media dell'eta di inizio della forma sporadica di SLA e fra i 55 ed i 65 anni con eta mediana sui 64 anni e soltanto il 5% dei pazienti sono colpiti dalla malattia prima dei 30 anni; la forma bulbare e piu comune nelle donne ed in pazienti piu anziani con il 43% dei casi in soggetti sopra i 70 anni (23). La SLA e una malattia progressiva e fatale e la terapia puo solo rallentare la progressione della SLA e migliorare la qualita della vita. D'altro canto la progressione individuale dei sintomi e variabile e vari studi hanno evidenziato che il periodo medio dall'inizio dei sintomi alla morte si aggira fra i 30 ed i 36 mesi (24). Molti studi clinici hanno dimostrato che la sopravvivenza a 3 ed a 5 anni e rispettivamente intorno al 48% ed al 24% e che soltanto il 4% sopravvivono oltre i 10 anni (25). Una rapida progressione e comune nella SLA familiare, particolarmente in alcune mutazioni del gene SOD1 come la A4V (5). L'inizio della terapia in uno stadio precoce e un importante fattore nel determinare la risposta alla terapia stessa. La morte puo essere attribuita in modo diretto o indiretto (broncopneumopatia, broncopolmonite da rigurgito, insufficienza respiratoria) alla disfunzione dei motoneuroni ed avviene approssimativamente da 2 a 5 anni dall'inizio dei disturbi (26). Nel Registro Scozzese la diagnosi clinica di malattia dei motoneuroni e stata confermata autopticamente nel 100% dei casi (27). L'insufficienza respiratoria e le altre complicazioni respiratorie sono la causa usuale di morte nella SLA, mentre pazienti che sono stati sottoposti a ventilazione meccanica previa tracheotomia possono sviluppare un profondo stato terminale di paralisi motoria 'stato di rinchiusi totalmente dentro' (1).

Sono state descritte mutazioni del gene che codifica la superossido dismutasi 1 (SOD1) a carico del 20% dei casi di SLA familiare e circa il 2-5% hanno mutazioni del gene TARDBP (che codifica il TAR-DNA che serve per produrre la proteina TDP-43). Il rimanente 75% e causato da mutazioni in altri geni. Il 5% dei soggetti con apparente SLA sporadica presenta egualmente mutazioni SOD1. Piu di 90 mutazioni SOD1 coinvolge 40 dei 153 residui amino acidi. Tutte le mutazioni SOD1 sono dominanti, ad eccezione della sostituzione dell'alanina con aspartato in posizione 90 (D90A) che puo essere sia recessiva che dominante. La sostituzione di valina per alanina in posizione 4 (A4V) e la piu comune delle mutazioni SOD1 (da Rowland 10). Attualmente piu di 114 differenti mutazioni distribuite su tutti i 153 aminoacidi del polipeptide SOD1 sono legate alla SLA (28). Le differenti mutazioni SOD1 causano differenti sindromi che variano per penetranza (usualmente la penetranza e del 100%, ma talora e minore), la SOD1 attivita degli eritrociti, l'eta di comparsa della malattia, la sopravvivenza e le manifestazioni cliniche (29). L'eziologia della forma sporadica della SLA e sconosciuta. Alcuni autori suggeriscono un possibile ruolo per SOD1 anche in questa forna (30), ma questa ipotesi non e dati sperimentali su animali o clinici sull'uomo sufficientemente robusti. Un'altra ipotesi e una mutazione dell'RNA che metabolizza la proteina TDP43, che e presente in vari rari casi di SLA familiare; una alterazione patologica di questa proteina potrebbe avere un ruolo importante anche nella forma sporadica (31). Anche una persistente infezione virale potrebbe causare la forma sporadica di SLA: RNA di enterovirus fu scoperto nel midollo spinale di pazienti con SLA, ma questa affermazione non e stata ulteriormente confermata ed il ruolo dell'enterovirus inclusi i polivirus, non e stata stabilito (10); una malattia dei motoneuroni e stata anche descritta in un piccolo numero di pazienti con HIV o affetti da virus linfotropico tipo 1, ma l'esistenza di pochi casi non e probante per poter affermare che i retrovirus siano la causa di malattia dei motoneuroni (10). Le ipotesi correnti piu accreditate per la eziopatogenesi della SLA includono il danno ossidativo da tossicita della mutazione SOD1, l'accumulo di aggregati intracellulari, la disfunzione mitocondriale, difetti nel trasporto nell'assone, deficienza del fattore di accrescimento, patologia delle cellule astrogliali e la citotossicita da glutammato (31). Un modello complessivo della tossicita SOD1 suggerisce che il danno ossidativi e gli aggregati dalla mutazione SOD1 possa aumentare la vulnerabilita dei motoneuroni con inibizione dell'attivitadi chaperon; gli aggregati intracellulari possono anche deteriorare la funzione mitocondriale e rompere l'organizzazione dei neurofilamenti, che attiva i fattori apoptotici e inibisce il trasporto dell'assone; oltre all'accumulo di danni dei motoneuroni, danni simili negli astrociti possono distruggere la la neurotrasmissione glutammica portando la cellula alla morte citotossica (da Rothstein 32). Ora i risultati di alcuni studi supportano l'ipotesi del ruolo del fumo di sigaretta nell'eziologia della SLA. Il fumo di sigaretta inibisce la paraoxonasi (PON), enzima che contribuisce a ridurre il danno da stress ossidativi. Il lento metabolizzatore del polimorfismo genetico del PON e stato associato, in alcuni mesi, con un aumentato rischio di SLA. Il fumo di sigarette inibisce anche il fattore di accrescimento vascolare endoteliale (VEGF) ed e stato ipotizzato che cio potrebbe avvenire tramite la perossidazione lipidica per via di prolungata esposizione alla formaldeide.

La SLA inizia in modo insidioso ed il suo decorso iniziale puo essere caratterizzato da una grande varieta di segni e sintomi che rallentano la diagnosi e ritardano l'invio agli specialisti (5). Poiche non vi e un test diagnostico specifico per questa malattia, la sua diagnosi avviene per esclusione. Grazie al notevole sviluppo delle tecniche istopatologiche e di neuroimaging, la diagnosi di SLA viene ancora eseguita in base ai dati clinici supportati dai tests neurofisiologici (4). Tutti i pazienti devono essere sottoposti ai comuni esami ematochimici (CPK, TGO, TGP, LDH, creatininemia e cloremia perche l'ipocloremia e correlata all'insufficienza respiratoria avanzata), ai tests ormonali ed i pazienti con storia familiare di SLA o di disfunzione dei motoneuroni superiori o inferiori devono essere studiati geneticamente per il gene SOD1 o per altre anormalita genetiche (5). I criteri generali per la diagnosi di SLA, chiamati 'Criteri El Escorial' sono stati proposti e, poi, revisionati dalla federazione Mondiale di Neurologia (35-36), servono per una valutazione quantitativa della severita della malattia e spiegano come valutare clinicamente il paziente. I criteri El Escorial richiedono una combinazione di sintomi e segnidei motoneuroni superiori (UMN) ed inferiori (LMN) in una o piu delle seguenti 4 regioni del corpo: craniobulbare, cervicale (estremita superiori), toracoaddominale e lombosacrale (estremita inferiori). I segni LMN sono: stanchezza, atrofia, fascicolazioni, mentre i segni UMN includono un aumento dei riflessi muscolari di estensione, tono spastico e comparsa di riflessi patologici (Babinski e segno di Hoffmann). Riflessi preservati o lievemente aumentati in arti deboli ed atrofici, in assenza di altri riflessi patologici, indicano chiaramente una patologia dei motoneuroni superiori (da Shook 5). La SLA puo essere considerata certa se vi sono segni UMN e LMN in tre distinte regioni; probabile se vi sono segni UMN e LMN in 2 regioni o in una regione soltanto, ma con evidenza elettromiografica di denervazione acuta in 2 o piu arti; possibile quando vi sono segni UMN e LMN in una sola regione e sospetta quando vi sono segni UMN o LMN in una o piu regioni (37-38). Nel 1999 Cederbaum e Coll. (39) hanno validato una versione revisionata della scala di valutazione funzionale della SLA (ALSFRS) (40); la ALSFRS-R e un questionario basato su una scala a punteggio in grado di misurare la funzione fisica e la disfunzione clinica respiratoria nello svolgere le attivita di vita quotidiana. E' stato dato un punteggio da 0 (situazione normale) a 5 (disfunzione molto grave) per ciascuno dei seguenti parametri: parlare, salivazione, deglutizione, scrittura, capacita di mangiare, disegnare, girarsi, camminare e salire e presenza di dispnea, ortopnea o insufficienza respiratoria (39). Vi sono molte altre scale funzionali: la scala Norris, formata da 28 tests clinici e 6 valutazioni oggettive, la la Scala di valutazione Baylor per SLA (BARS), formata da 16 tests (1 soltanto respiratorio) e 3 valutazioni soggettive, la la Scala di Severita della SLA (ALSSS), la Charing Cross ALS rating Scale e la Tufts Quantitative Neuromuscolar Examination, che misura, in modo quantitativo, la forza muscolare (massima contrazione isometrica volontaria) e il Manual Muscle testing (MMT) (41), ma tutte queste valutazioni sono incapaci di valutare la progressione della malattia.I pazienti con SLA sospetta devono essere sottoposti a studi elettrofisiologici per documentare la disfunzione dei motoneuroni e per escludere altre malattie neurologiche o muscolari. Elettromiografia (EMG): inizialmente la documentazione elettrica della perdita delle cellule del corno anteriore puo essere mascherata dall'attivita collaterale dei motoneuroni sopravvissuti con un rimodellamento nell'unita motoneuronica per un aumento della durata di attivita che puo dare assenza o scarsa riduzione dei segni di denervazione all'EMG: Con la progressione della malattia si evidenziano i segni di una denervazione sproporzionata dei muscoli laterali della mano (per primi l'interosseo dorsale e l'adduttore breve del pollice) rispetto ai muscoli mediali (adduttore minimo delle dita), conosciuta come 'mano divisa': l'ampiezza dei potenziali d'azione dei nervi motori mediano ed ulnare sono ridotte nei pazienti con SLA avanzata, mentre sono normali nei soggetti di controllo della stessa eta. I segni della denervazione acuta sono: potenziali di fibrillazione e onde appuntite positive; quelli di denervazione cronica sono: ampi potenziali dei motoneuroni di durata aumentata con un aumento dei potenziali polifasici, spesso di ampiezza aumentata con ridotto pattern di interferenza (a meno che vi sia una significativa componente UMN, nel qual caso la frequenza di attivazione puo essere inferiore ai 10 Hz) e potenziali instabili dell'unita motoria(1). Tali variazioni possono essere evidenziate con le tecniche standard EMG, ma altri metodi, come la stima del numero delle unita motorie (MUNE) e il potenziale d'azione composto del muscolo (CMAP), sono piu sensibili nell'evidenziare della caduta dei motoneuroni e possono fornire una effettiva modalita di stratificare i vari stadi della SLA. Liu e Coll (42) hanno dimostrato che una riduzione dei MUNE era significativamente piu importante delle altre misurazioni e potevano dividere i pazienti in tre stadi: a rapida progressione quando la velocita di variazione MUNE e l'ampiezza CMAP era superiore del 50% nel periodo di 3 mesi, a moderata progressione con velocita di variazione dei MUNE superiore al 50%, ma ampiezza CMAP inferiore al 50% e a lenta progressione con variazioni sia di ampiezza CMAP che di velocita di variazione dei MUNE inferiore al 50%. Rapportando la velocita di decremento per anno della scala funzionale ALS-FRS con l'uso del solo metodo ANOVA hanno riscontrato un significativa differenza fra i tre gruppi. I potenziali di fascicolazione sono un importante e caratteristico ritrovamento nella SLA; in una consensus conference sulle isole Awaji e stato chiaramente indicato che la presenza di complessi anomali di potenziali di fascicolazione in un muscolo che mostra una variazione neurogena puo essere considerata di importanza equivalente alla presenza di onde positive appuntite (38). Studio della conduzione nervosa. Nella SLA la latenza motoria distale (DML) e la velocita di conduzione motoria (MCV) rimangono spesso normali, non cadendo mai al di sotto del 70% dei limiti normali superiori o inferiori (43) e gli studi di conduzione sensoriale possono essere anormali solo in presenza di sindromi di intrappolamento e di coesistente malattia nervosa periferica (10-20% di tutti i casi) (36). Gli studi delle onde F sono particolarmente usati nella valutazione della onduzione prossimale ed anomalie sono state riportate nei pazienti con SLA: queste includono aumentata latenza delle onde F con normale frequenza ed ampiezza aumentata e rallentata velocita delle onde F con riduzione della frequenza di tali onde (1). L'elettromiografia ad impedenza (EIM) e una nuova tecnica non invasiva che da dati quantitativi dello stato di salute dei muscoli misurando l'impedenza tessutale localizzata. Alcuni studi evidenziano che l'EIM ha la potenzialita di misurare la progressione della malattia usando semplicemente la misura θz-max. Si confermava che cio era vero comparandolo con i dati MMT dello stesso gruppo di pazienti e dai dati funzionali delle scale ALSFRS-R e MVICT (37).I risultati della stimolazione magnetica transcranica (TMS), in particolare l'ampiezza TMS, puo discriminare obiettivamente l'interessamento del tratto corticospinale nella SLA dai controlli e dalle valutazioni di progressione della malattia. Mentre il tempo di conduzione motorio centrale e la soglia di risposta si riducono di meno del 2% per mese, l'ampiezza TMS si riduce circa dell'8% per mese e puo essere un marker oggettivo della regressione della malattia (44-45). Un altro metodo per valutare il coinvolgimento dei motoneuroni superiori nella SLA e l'imaging di spettroscopia protonica in risonanza magnetica (1H-MRSI). Vi e evidenza 'in vivo' che l'1H-MRSI evidenzia la degenerazione o la perdita dei neuroni e l'eccesso di Glu + Gln nel midollo dei pazienti con SLA. Lo studio di Pioro non e in grado di identificare quale cambiamento avvenga per primi, ma il piu alto segnale Glx nel midollo dei pazienti con maggior disartria e disfagia conferma sull'ipotesi della citotossicita da glutammato nella patogenesi della SLA (46). L'1H-MRSI e in grado di misurare il numero dei motoneuroni sopravvissuti nella corteccia cerebrale motoria; la sensibilita e specificita dei due approcci sembra sia equivalente (9).La risonanza magnetica (RMN) e importante anche nella diagnosi differenziale fra la SLA e altre malattie nervose essendo in grado di escludere processi compressivi, ischemici, demielinizzanti ed infiammatori e puo mostrare segni suggestivi di degenerazione di UMN, che sono talora compatibili con la diagnosi di SLA, quali: vari gradi di atrofia corticale (47) iperintensita del tratto corticospinale e ipointensivita della corteccia cerebrale motoria (35-93%, mediana 50%) (48). Delle risonanze magnetiche tridimensionali di immagini in T1 pesate di tutto il cervello, la VBM ha dimostrato essere il miglior approccio per analizzare le alterazioni del volume regionale sia della materia grigia che della bianca. Per l'analisi dell'integrita della materia bianca rispetto alla diffusivita tessutale ed alle connessioni della materia bianca che includono gli algoritmi di tracciatura delle fibre, il DTI dimostra il piu alto potere per valutare questi dati. Entrambe le metodiche sono state utilizzate in varie malattie dei motoneuroni, in particolare nella SLA, e recenti studi hanno confermato la loro potenzialita nel farci comprendere la patologia anatomica e i meccanismi di neurodegenerazione di queste malattie in vivo. In modo particolare evidenziano il grado di danno delle aree cerebrali motorie e l'interessamento di altre aree non motorie, in modo da suggerire una valutazione quantitativa per darci degli indici simil-quantitativi di progressione della mlattia utilizzabili nei trials clinici (49). In particolare il DTI, che permette una visualizzazione diretta ed una analisi volumetrica del tratto corticospinale, dimostra che l'analisi volumetrica usando le mappe a colore basate sul DTI e valida nel monitorizzare la degenerazione strutturale del tratto corticospinale e potrebbe darci una valutazione oggettiva e quantitativa della degenerazione degli assoni nella SLA (50). Un altro metodo diagnostico e l'uso del DTI e del fMRI; le mappe dell'anisotropia frazionale e della diffusivita media sono calcolate con maschere che corrispondono a differenti mappe funzionali statistiche di gruppi di paragone. In un nuovo studio di Li e Coll. (51) si esalta la potenzialita del DTI e fMRI di monitorizzare la degenerazione strutturale e le variazioni funzionali in pazienti con SLA, poiche viene dimostrato che le variazioni della mappa di attivazione cerebrale corrispondono allo schema delle anomalie di diffusione; l'uso combinato di tecniche di neuroimmagine non invasive puo essere un utile mezzo di valutazione della prognosi e di studi per strategie riabilitatorie per i pazienti con disfagia affetti da SLA, specialmente per quelli che risultano negativi con i metodi convenzionali di risonanza magnetica.L'insufficienza respiratoria accade comunemente nei pazienti con SLA ed e la maggior causa di morte. La misurazione della capacita vitale forzata (FVC) o della capacita vitale non forzata (SVC) sono le misure piu comunemente disponibili per misurare il decremento della capacita respiratoria. La misura della pressione inspiratoria di sniffare (SNIP) e un a buona valutazione della forza diaframmatici ed e probabilmente piu accurata della capacita vitale anche se entrambi i metodi possono sottostimare la riduzione della funzione respiratoria nei malati di SLA (da Wjisekera 1). I pazienti possono sviluppano una riduzione della capacita vitale forzata intorno al 70% del valore previsto, ma gia una capacita vitale forzata del 70% o minore e la soglia appropriata per uno stretto monitoraggio dei sintomi respiratori (52). Una SNIP del 32% (circa 25 cm di H2O) o minore e altamente predittiva di insufficienza respiratoria (53).Una ossimetria di tutta la notte puo svelare episodi di desaturazione importante da ipoventilazione notturna. Anomalie dell'emogasanalisi arteriosa o venosa come una acidosi respiratoria e un segno importante nell'indicare la necessita di un supporto respiratorio (1). In un recente articolo (49) l'uso della stima del numero dei motoneuroni (MUNE), utilizzando la tecnica standard incrementale (53) dai muscoli tenar ed ipotenar e l'ampiezza di CMAP dei nervi mediano, ulnare, tibiale e peroneale si sono dimostrate un valido metodo di stratificazione dei vari stadi di malattia. L'uso della PET con 111Cflumazenil, per esplorare le differenze nel modello di interessamento corticale fra gruppi omogenei di SLA sporadica e genetica con mutazioni del gene SOD1 o D90A, permette di differenziare la distribuzione del legame corticale ridotto con 111Cflumazenil nei pazienti omozigoti per mutazione D90A associati ad un unico fenotipo, caratterizzato da una progressione della malattia assai lenta (sopravvivenza media di 14 anni) rispetto ai pazienti con la forma sporadica. La relativa scarsezza di circuiti nervosi corticali inibitori puo essere un meccanismo che contribuisce alla lenta progressione della malattia nei pazienti omozigoti per la mutazione D90A (54).
Diagnosi differenziale (da Julie Phucan e Orla Ardiman, J. Neurol. 2009)
- Altre malattie dei motoneuroni: sclerosi laterale primitiva, atrofia muscolare progressiva, atrofia muscolare spinale, atrofia muscolare spinobulbare (malattia di Kennedy)
- Malattie strutturali: mielopatia spondilotica cervicale, malformazione di Arnold-Chiari, siringomielia, irradiazioni del sistema nervoso centrale, tumori, stroke.
- Malattie metaboliche/tossiche: ipertiroidismo, iperparatiroidismo, intossicazione da metalli pesanti, polineuropatia demielinizzante, sclerosi multipla, miastenia gravis, miosite da corpi inclusi, polimiosite, sindromi paraneoplastiche.
-Malattie ereditarie: deficienza di esosaminodasi A, paraparesi spastica ereditaria con amiotrofia, atassie spinocerebellari, distrofia muscolare oculofaringea, adrenomieloneuropatia,deficienza di maltasi acida.
- Malattie infettive: HIV, HTLV-1, malattia di Creutzfeldt-Jacob, sifilide
- Altri disordini degenerativi del sistema nervoso centrale: degenerazione corticobasale, demenza con corpi di Lewy, atrofia multipla sistemica, paralisi progressiva sopranucleare, malattia di Parkinson.
- Fascicolazioni benigne.
- Amiotrofia benigna focale (malattia di Hirayama)

La terapia dei pazienti con SLA coinvolge il trattamento di molti problemi medici. Della disabilita funzionale e questioni psicosociali , che richiedono l'intervento di vari medici esperti in differenti campi. Studi precedenti suggeriscono che un trattamento multidisciplinare della SLA puo prolungare la sopravvivenza, migliorare la qualita della vita e ridurre i ricoveri ospedalieri dei pazienti con SLA (da Andrews 4). Terapia farmacologica. Il riluzolo e l'unico principio attivo approvato che ha dimostrato avere un modesto effetto nel prolungare la vita nei pazienti con SLA; in un trial terapeutico il riluzolo prolungava la vita da 3 a 6 mesi e questa terapia dimostrava un rallentamento nella perdita di forza dei muscoli degli arti (56). Il meccanismo d'azione del farmaco non e ancora completamente chiarito, ma sembra che interferisca con le reazioni mediate dal recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), stabilizzi lo stato inattivo voltaggio-dipendente dei canali del sodio, inibisca il rilascio di glutammato dalle terminazioni presinaptiche e aumenti il riassorbimento del glutammato extracellulare (57). La terapia con riluzolo aumenta il tasso di sopravvivenza a 12 mesi nel 10% dei casi, mentre prolunga la sopravvivenza a 6 mesi (18,2 mesi vs. 12,4 mesi; peto-test: 2,78; p=0,09). Questi effetti benefici sulla sopravvivenza erano presenti anche sulla sola forma bulbare di SLA (peto test:4,11; p =0,042), ma non in soggetti on inizio dagli arti (peto-test 0,48; p=0,4). Nei pazienti con eta > 70 anni la terapia con riluzolo era associata con un tempo di sopravvivenza medio > 8 mesi (15,4 mesi vs. 7,1) e con una riduzione della mortalita a 12 mesi del 27% indipendentemente dalla data di inizio dei sintomi. In analisi multivariate l'uso del riluzolo era un indipendente predittore di sopravvivenza a 12 mesi dalla diagnosi con una significativita border-line (p=0,06). Il riluzolo aumenta la sopravvivenza a 12 mesi nella forma bulbare, ma non in quella ad inizio dagli arti e non dimostra nessun effetto sulla sopravvivenza a 24 mesi., mentre nei pazienti anziani l'aumento di sopravvivenza si evidenziava sia a 12 che a 24 mesi ed in tutto il periodo di controllo (p<0,04) (58). Partendo dall'ipotesi che la degenerazione dei motoneuroni sia provocata dal danno ossidativo, alcuni Autori usano la terapia antiossidante, poiche nei modelli animali puo ritardare l'inizio della malattia e la progressione della SLA, ma una revisione Cochrane di 9 trial randomizzati, che includevano 830 soggetti, evidenzia la mancanza di efficacia clinica della terapia antiossidante (59). Gli antiossidanti somministrati in questi studi includono la vitamina E, la N-acetilcisteina e la L-metionina. Sebbene il gabapentin e la vitamina E abbiano dimostrato effetti benefici nei ratti, tali effetti non si sono evidenziati nei pazienti con SLA (60). Un limite della terapia antiossidante nei pazienti con SLA e la mancanza di agenti terapeutici potenti in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Sono in via di esecuzione alcuni recenti trial di promettenti nuovi agenti antiossidanti come l'AEOL 10150, una manganese porfirina in grado di spazzar via il perossinitrato e altri ossidanti dannosi (da Brooks 61). Poiche lo stress ossidativo sembra giocare un ruolo secondario nella degenerazione dei motoneuroni e sono state associate altre ipotesi patogenetiche come la disfunzione mitocondriale, 31 pazienti sono stati trattati, per via orale, con alte dosi di coenzima Q un antiossidante che favorisce il trasferimento di elettroni durante la respirazione mitocondriale. Questo trattamento fu ben tollerato, ma un secondo trial sulla sua efficacia non dimostro vantaggi rispetto all'uso del semplice placebo (61-62). Un altro studio, invece, che valutava in 20 pazienti con SLA la lenta somministrazione endovenosa di Ederenone, un potente eliminatore di radicali liberi con effetti potenziali sulla funzione mitocondriale, ha evidenziato un significativo miglioramento nei punteggi di valutazione della SLA ed una significativa riduzione nel liquido cerebro-spinale dei livelli di nitrotirosina, indice di stress ossidativo (63). Recentemente altri farmaci che interagiscono con la funzione mitocondriale si sono dimostrati abbastanza promettenti. Il litio, che ritarda la vacuolizzazione dei motoneuroni nei ratti G93A, ha dimostrato in un piccolo trial di II fase un aumento del tempo di sopravvivenza nei pazienti con SLA. Un trial in II fase comprendente 60 pazienti trattati con 20 mg al di di tamoxifene, un modulatore recettoriale estrogenico selettivo che puo bloccare l'azione della proteinchinasi C, cosi come legare i pori di transito della permeabilita mitocondriale, ha dimostrato un significativo beneficio sulla sopravvivenza (61).Sulla base di vari studi che hanno dimostrato come la morte dei motoneuroni avvenga per apoptosi e sia mediata dell'attivazione sequenziale della capsasi-1 e 3, dei topi SOD1 mutanti sono stati trattati con somministrazione sistemica di minociclina, un antibiotico tetraciclina di II generazione, che attraversa la barriera emato-encefalica e inibisce la capsase-1 e 3, si e ottenuto un ritardo di inizio dei sintomi (64). Un'altra terapia proposta per inibire l'apoptosi dei motoneuroni e stata l'uso di fattori neurotrofici. Attualmente la prima via per veicolare i fattori neurotrofici ai motoneuroni con iniezioni intramuscolari e l'uso di vettori adenovirali; una seconda via, solo in modelli animali, e l'uso di frammenti atossici di tossina tetanica (65).La flogosi del sistema nervoso e la caratteristica patologica dei pazienti con SLA e nei topi con mutazione SOD1; la microglia attivata e gli astrociti possono promuovere la degenerazione dei motoneuroni con la produzione di madiatori di infiammatori ed altri agenti tossici, ma l'uso di farmaci antinfiammatori nei pazienti con SLA (Celastrol, talidomide, lenalidomide, celecoxib e pentossifillina) non hanno dimostrato alcuna efficacia (61). In particolare la talidomide, che presenta vari meccanismi vantaggiosi, inclusi un effetto antinfiammatorio che sopprime il fattore di necrosi tumorale alfa con aumento di sopravvivenza nei topi SOD1, e stata sconsigliata nei pazienti per il suo effetto di cardio-tossicita (66).E' in via di esecuzione un ampio trial clinico, multicentrico con confronto con placebo per determinare la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia del ceftriaxone, un antibiotico che aumenta nei ratti l'espressione di un trasportatore astrogliale di glutammato e che aumenta la sopravvivenza nei ratti SOD1 (4). Non vi e alcuna evidenza di effetti benefici degli aminoacidi a catena ramificata o della L-treonina nei pazienti con SLA o con malattia dei motoneuroni. Miglioramento dei sintomi Il dolore e un sintomo frequente nei pazienti con SLA soprattutto nelle fasi avanzate ed ha una grande influenza sulla qualita della vita di questi pazienti. Il trattamento del dolore e, quindi, un aspetto fondamentale nella terapia palliativa della SLA, tuttavia non e stato ancora eseguito nessun trial per valutare la terapia antidolorifica piu efficace nella SLA (68).La scialorea e la grave astenia sono comuni nei pazienti con SLA: il trattamento della scialorrea consiste nell'uso di antidepressivi triciclici, atropina solfato, glicopirrolato, scopolamina in alcuni casi si ricorre a iniezione di tossina botulinica nella ghiandola parotide o alla irradiazione delle ghiandole salivari; per l'affaticamento si usa il modafinil. La somministrazione di chinina solfato alla dose di 325 mg 2 volte al di e la terapia piu efficace per gli spasmi muscolari e i crampi;la tizanide ed il baclofen sono usati per ridurre l'eccessiva spasticita muscolare che causa in coordinazione e grave disagio (55):Supporti ventilatori meccanici. Il problema centrale nella terapia della SLA e la decisione, che dovra essere presa in tutti i pazienti nelle fasi avanzate della malattia, del momento piu opportuno per sottoporre i pazienti a tracheostomia per una ventilazione meccanica a lungo termine: Questa decisione puo essere posticipata con l'uso dei dispositivi per la ventilazione non invasiva a pressione positiva (NIV), che e in grado di alleviare i sintomi e prolungare la vita; i pazienti, infatti, che hanno cominciato la NIV all'inizio dell'insufficienza respiratoria presentano un aumento della sopravvivenza (69). Nello studio di Phucan (55) sono state ben riassunte le raccomandazioni dei 'Parametri Pratici dell'Accademia Americana per l'insufficienza respiratoria nella SLA:-Fare molta attenzione ai sintomi che indichino ipoventilazione, eseguire ripetute misure della funzione polmonare (specialmente la capacita vitale), ma non basandosi su un singolo test per valutare l'insufficienza respiratoria.-Dare un supporto ventilatorio non invasivo come terapia iniziale (permette di prolungare la vita nei pazienti con SLA)-Quando il fine e la sopravvivenza a lungo termine, suggerire la ventilazione invasiva previa dettagliata informazione al paziente ed ai familiari delle gravose incombenze e dei vantaggi di tale procedura.-I medici dovranno rispettare il diritto del paziente a rifiutare o procrastinare qualsiasi trattamento inclusa la ventilazione meccanica.-Quando si procrastina l'uso della ventilazione meccanica, l'uso di oppiacei e di ansiolitici e in grado di ridurre la dispnea e l'ansieta.Il momento per iniziare la ventilazione a pressione positiva non invasiva varia a seconda dei veri paesi e dei vari centri, ma la maggioranza delle pubblicazioni internazionali suggeriscono i criteri seguenti (12): 1) Presenza di sintomi legati alla debolezza dei muscoli respiratori; almeno uno di questi: dispnea, ortopnea, insonnia (non causata da dolori), male di testa diurno, scarsa concentrazione, anoressia, eccessiva sonnolenza diurna (scala di sonnolenza ESS di Epworth > 9)2) Evidenza di indici di affaticamento dei muscoli respiratori (FVC <=80% o SNP<= 40 cm H2O)3) Evidenza di insufficienza respiratoria: significativa desaturazione notturna oppure una ossimetria notturna o emogas analisi diurna che dimostri una pCO2 >= 6,5 kPa.La NIV si usa inizialmente come supporto intermittente notturno per alleviare i sintomi della ipoventilazione notturna, ma quando la funzione respiratoria si riduce, i pazienti tendono a richiedere l'uso del supporto ventilatorio anche di giorno e, poi, continuamente. Studi osservazionali ed un recente trial randomizzato comprendente 92 pazienti con SLA hanno confermato l'aumento della sopravvivenza e il miglioramento della qualita della vita (70); nei pazienti con grave deperimento bulbare, la NIV migliora i sintomi legati al sonno, ma e improbabile che dia significativi vantaggi di sopravvivenza (da Wijsekera 1).Nell'eventualita che l'insufficienza respiratoria peggiori al punto tale che la NIV non sia piu sufficiente si dovrebbe ricorrere alla ventilazione meccanica. Anche se non vi sono linee guida che indichino quando iniziare tale procedura ed eseguire la tracheotomia, parametri pratici indicano che le varie opzioni devono essere ben pianificate prima di prendere una decisione definitiva (71). La ventilazione meccanica a lungo termine nei pazienti con SLA richiede la tracheotomia. Questa e usata in meno del 10% in Europa, piu frequentemente in Nord America e nel 25% dei casi in Giappone (55). Questa variabilita sembra sia dovuta a differenti atteggiamenti culturali sulla SLA e alle differenze finanziarie e strutturali dei diversi sistemi sanitari. Le preoccupazioni dei pazienti sul peggioramento della qualita di vita e l'atteggiamento dei vari medici sulla ventilazione meccanica spiegano facilmente le differenze fra un paese e l'altro; inoltre il costo della ventilazione meccanica, che puo aggirarsi sui $15000 al mese, e la necessita di un supporto continuo per 24 ore da parte dei familiari possono anch'essi spiegare la disparita di tale intervento nelle diverse nazioni (55).L'esecuzione non programmata di una tracheotomia con ventilazione meccanica, come procedura d'urgenza, pone difficolta etiche e problemi clinici, perche ne il paziente, ne i suoi familiari hanno avuto l'opportunita ed il tempo per prendere una scelta informata sulle questioni del termine della vita (16). I pazienti possono essere mantenuti con ventilazione meccanica fino allo stato terminale di 'locked-in' nell'incapacita di comunicare in nessun modo ed uno studio ha dimostrato che un paziente con SLA sottoposto in acuto a ventilazione meccanica, raramente e riuscito ad essere staccato dal ventilatore (72). Lo scopo del trattamento di questi pazienti sarebbe lo svezzamento verso il supporto ventilatorio meno invasivo, compatibile con la sintomatologia ed il comfort del paziente stesso.Nei pazienti con SLA la debolezza dei muscoli espiratori provoca una difficolta a eliminare le secrezioni che ostruiscono i bronchi ed aumentano il rischio di infezioni broncopolmonari (73); si possono aiutare con manovre fisioterapiche (ad es. con spinte manuali dell'addome), insufflatori ed essuflattori meccanici e dispositivi meccanici per la tosse. La escrezione delle secrezioni puo essere eseguita a casa con l'uso di un dispositivo portatile di suzione. La carbocisteina puo essere utile nel rimuovere secrezioni tenaci ed importante e pure una adeguata idratazione. Puo contribuire al trattamento respiratorio anche l'uso di mucolitici, teofillina, antibiotici e dell'ossigeno (55).Supporto nutrizionale Nella SLA e nelle malattie dei motoneuroni il 50-70% dei pazienti in fase avanzata presentano sintomi bulbari come la disfagia e percio sono stati provati vari metodi di supporto nutrizionale (74). In una revisione retrospettiva di Shaw (75) ha dimostrato l'influenza sulla sopravvivenza di una attenta valutazione respiratoria nei pazienti con SLA prima che vengano sottoposti a gastrostomia (RIG), gastrostomia per cutanea endoscopica (PEG) o uso del tubo naso-gastrico (NG). Si conclude che RIG e PEG sono equivalenti in termini di sopravvivenza postprocedurale e sono molto migliori dell' NG (rispettivamente 6,31/7,13 e 0,95 mesi) e che una ossimetria alterata prima della procedura e un significativo indicatore della futura sopravvivenza. L'applicazione della NIV durante il posizionamento del tubo gastrostomico per via per cutanea per la PEG si e dimostrato un vantaggio sicuramente per quei pazienti con SLA che prima presentavano una bassa FVC senza NIV (76) In un rapporto di Miller (77) i pazienti con PEG avevano un punteggio ALS-FRS inferiore a quelli senza PEG, usavano maggiormente apparecchi per assistenza, ricevevano cure multidisciplinari piu spesso e avevano un maggior utilizzo di infermieri domiciliari, piu medici e piu visite ospedaliere in rapporto al loro stato di salute peggiore.
Le terapia antidepressive sono frequentemente prescritte, ma non vi sono trials che valutino gli effetti di tali terapie (10). Per l'insonnia il trattamento si basa su:antidepressivi triciclici, mirtazapine, zolpidem, eszopillone, zaleplon e/o antistaminici e/o benzodiazepine.L'ansieta viene curata con agenti antidepressivi, buspirone, mirtazapine e/o benzodiazepine e trazadoneIl trattamento per la depressione si basa su: antidepressivi triciclici, buspirone, mirtazapine, venlafaxine.Per la labilita emozionale: antidepressivi triciclici, antidepressivi SSRI (da J. Andrews 4)Considerazioni psicosociali e spirituali sono altresi determinanti nella qualita della vita (78).
Riabilitazione. Oltre alle terapie sopra elencate, i sintomi fisici devono essere attivamente trattati da fisioterapisti da personale sanitario. La carenza di forza, secondaria all'inattivita ed al disuso, puo debilitare significativamente i pazienti con SLA o con malattie dei motoneuroni, provocandone il decondizionamento e un irrigidimento dei muscoli e delle articolazioni che portano a contratture e dolore. Programmi di esercizio fisico hanno effetti positivi psicologici e fisiologici per questi pazienti soprattutto quando sono eseguiti primi che sia avvenuta una significativa atrofia muscolare (79). I fisioterapisti istruiranno i pazienti con SLA ed i loro familiari su adatti esercizi di rilasciamento e su una gamma di movimenti quotidiani, inoltre dovranno cercare di anticipare i futuri bisogni dei pazienti ed introdurre dispositivi di assistenza nei momenti giusti. Un basso peso sulle anche e sui piedi puo ridurre la caduta del piede e stabilizzare e stabilizzare i muscoli quadricipiti per prevenire cadute. I l fisioterapista ha l'obiettivo di accentuare la conservazione di energie ed insegnare ai pazienti ed a coloro che l'assistono i metodi per migliorare la salute. Puo anche dare istruzioni sui programmi di esercizi per la forza muscolare, che dovranno essere eseguiti a livelli sottomassimali nei muscoli non molto deboli e potranno essere prescritti solo ai pazienti con lenta progressione della malattia (da Shannon e Bockenek 80). In uno studio di Drory (81) 25 pazienti con SLA sono stati randomizzati a ricevere un programma di esercizi giornalieri moderati (14) o per non eseguire attivita fisiche oltre a quelle richieste routinariamente e sono stati valutati con il test della forza muscolare manuale, con la scala di spasticita di Ashworth , con la scala ALSFRS, della severita di affaticamento e analoghe scale per i dolori muscoloscheletrici e della qualita della vita di base e dopo 3-6-9 e 12 mesi. A 3 mesi i pazienti che eseguivano il training fisico dimostravano un minor deterioramento solo per le scale Ashworth e FRS, ma a 6-9 e 12 mesi non vi erano significatve differenze fra i 2 gruppi.Nello studio di Bello-Haas (82) un gruppo di pazienti con SLA con una capacita vitale forzata del 90% o maggiore e con un punteggio ALSFRS di 30 o piu ebbero, sottoposti ad esercizi di resistenza, una funzione significativamente migliore misurata con la scala ALSFRS generale e con sottoscale per gli arti superiori ed inferiori ed una qualita di vita con minori effetti avversi rispetto ai pazienti di controllo, ma sono stati segnalati alcuni rischi di questo tipo di esercizio per questo gruppo di pazienti. Una revisione di Bell-Haas del 2009 (79) ha dimostrato che soltanto 2 studi, con tutte le caratteristiche corrette, erano troppo pochi per determinare quali esercizi muscolari fossero piu utili e dessero i migliori benefici nei pazienti con SLA e che vi era una completa assenza di trials randomizzati che esaminassero l'uso di esercizi aerobici in tali pazienti.Recenti miglioramenti nell'analisi dei segnali cerebrali, addestrando i pazienti a controllare tali segnali e con l'aumento delle capacita informatiche, hanno permesso alle persone inabili con malattia dei motonouroni di usare i segnali cerebrali per comunicare e controllare gli oggetti nel loro ambiente bypassando la loro compromissione del sistema neuromuscolare. Le tecnologie non invasive di interfaccia computer-cervello (BCI) di segnali monitorizzati dall'EEG possono essere usati per controllare il cursore del computer, per scrivere e per accedere ad internet ed a altre funzioni di collegamento all'ambiente o di intrattenimento. Ristabilendo una certa indipendenza, le tecnologie BCI possono migliorare sostanzialmente la vita delle persone con disordini neurologici devastanti come quelli affetti da forme avanzate di SLA (83).La disartria puo portare ad una progressiva difficolta di comunicazione ed alla fino all'impossibilita di comunicare. La logopedia puo migliorare la capacita di linguaggio, ridurre i rumori di fondo e rallentare la velocita nel parlare. L'uso di amplificatori vocali o di altri metodi di comunicazione sono altre opzioni per particolari pazienti (55). Negli stadi avanzati della malattia Kubler ha dimostrato che una regolazione volontaria cerebrale di comunicazione e possibile in tutti gli stadi della malattia con il BCI ad eccezione dello stadio terminale di paziente 'locked-in' (84).Le interfacce computer-cervello invasive o non invasive, usando le registrazioni di ampi gruppi di cellule nervose, oppure i flussi sanguigni basati su misure come da imaging di risonanza magnetica funzionale o da spettrografia all'infrarosso mostrano una capacita potenziale per far comunicare anche i pazienti 'locked-in', ma non vi sono ancora trials con ampie popolazioni che confermino tale ipotesi (85). Nel trattamento della SLA le linee guida del Gruppo di Lavoro Europeo per la SLA del 2007 suggeriscono che un'equipe multidisciplinare di sanitari dovrebbero supportare i pazienti ed i loro familiari. La terapia con riluzolo dovra essere iniziata il prima possibile, La PEG e associata ad un miglioramento della nutrizione e deve essere eseguita precocemente. L'intervento e rischioso in pazienti con una capacita vitale < 50%; la gastrostomia classica puo essere un intervento migliore in questi casi. La ventilazione non invasiva a pressione positiva migliora la qualita della vita e la sopravvivenza, ma e ancora sottoutilizzata in Europa. E' indispensabile mantenere la capacita di comunicazione di questi pazienti e durante tutto il decoro della malattia deve essere fatto ogni sforzo per mantenere la loro autonomia. Le direttive per le cure palliative verso il termine della vita sono molto impegnative e devono essere chiaramente discusse con i pazienti ed i loro familiari per sentire la loro volonta. Lo studio di Steen e Coll. Dimostra che i costi di un trattamento multidisciplinare dei pazienti con SLA sono praticamente uguali ai costi di una terapia convenzionale, ma che i pazienti trattai in modo multidisciplinare hanno una miglior qualita di vita; percio deve essere incoraggiata la formazione di equipe di sanitari multidisciplinari e di professionisti specializzati nel trattamento di pazienti con SLA per migliorarne la qualita di vita (87).

1) Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic lateral sclerosis. Orphanet J. Rare Dis. 2009;4:3
2) Bradley WG. Updates on Amyotrophic Lateral Sclerosis: Improving Patient Care. Annals of Neurology. 2009;65(l):S1-S2
3) Andersen P. The genetics of ALS/MND and the role of modifier genes. Presented at: 18th International Symposium on ALS/MND; 2007; Toronto, Ontario, Canada.
4) Andrews J. Amyotrophic lateral sclerosis: clinical management and research update. Curr. Neur. Neurosci. Rep. 2009;9(1):59-68
5) Shook SJ, Pioro EP. Racing against the clock:recognizimg, differetianting, diagnosing and referring the amyotrophic lateral sclerosis patient. Ann. Neurol. 2009;5(S1):S10-16
6) Chou SH, Wang HS, Taniguchi A et Alii. Advanced glycation end-products in neurofilament conglomeration of motoneurons in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Mol. Med. 1998;4:324-32
7) Beal M. Energetics in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Trends Neurosci. 200;23:298-304
8) Gonatas NK, Gonatas JO, Stieber A. The involvement of the Golgi apparatus in the pathogenesis of the amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer-s disease and ricin intoxication. Histochem. Cell. Biol. 1998;109:591-600.
9) Distad BJ, Meekins GD, Liou LL et Alii. Drug therapy in amyotrophic lateral sclerosis. Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. 2008;19(3) :633-51
10) Rowland LP, Shneider NA. Amyotrophic lateral sclerosis. New Engl. J. Med. 2001;344(22):1688-700
11) Eisen A. How to improve the diagnosticprocess.J. Neurol. 1999;246(S3):6-9
12) Goetz CG. Amyotrophic lateral sclerosis: Early contributions of Jean-Martin Charcot. Muscle and nerve. 2000;23:336-43.
13) Rowland LP. How Amyotrophic Lateral Sclerosis Got Its Name: The Clinical-Pathologic Genius of Jean-Martin Charcot. Arch Neurol.. 2001;58:512-15
14) Gordon PH, Cheng B, Katz IB et alii. Clinical features that distinguish PLS, upper motor neuron-dominant ALS, and typical ALS. Neurlogy, 2009;72(22):1948-52
15) Polkey MI, Lyall RA, Moxham J, Leigh PN. Respiratory aspects of neurological disease. J. Neurol Neurosurg. psychiatry. 1999;66:5-9
16) Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et Alii. The management of motor neurone disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003;74:32-47
17) Miller RG, Anderson FA Jr, Bradley WG et Alii. The ALS patient C.A.R.E. databese: goals, design, and early results: ALS C.A.R.E. study goup. Neurology 2000;54:53-57
18) Pioro EP, Malone S, Anderson FA Jr.. Atypical features in patients with ALS and their impact on careviger burden: findings from the ALS patient C.A.R.E. database. Amyotroph. Lateral Scler. 2005;6(S1):38-40
19) Lomen-Hoerth C. Am.yotrophic lateral sclerosis from bench to bedside. Semin. Neurol.2008;28:205-11
20) Traynor BJ, Codd MB, Corr B et Alii Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based study. Arch. Neurol. 2000;57:1171-76
21) Worms PM. The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies. J. Neurol.. Sci. 2001;191:3-9. 22) Abhinav K, Stanton B, Johnston C et Alii. Amyotrophic lateral sclerosis in South-East England: a population-based study. The South-East England register for amyotrophic lateral sclerosis (SEALS Registry). Neuroepidemiology. 2007;29:44-48
23) Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH. Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Validation of a scoring system and a model for survival prediction. Brain. 1995;118:707-19
24) Mitsumoto H, Chad DA, Pioro EP. Neuroimaging. In: Amyotrophic Lateral Sclerosis. Philadelphia: FA Davis; 1998: 134-150
25) Testa D, Lovati R, Ferrarini M et Alii. Survival of 793 patients with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period. Amyotrph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord . 2004;5:208-12.
26) Distad BJ, Meekins GD, Liou LL et Alii. Drug therapy in amyotrophic lateral sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2008;19(3):633-51
27) Kurian KM, Forbes RB, Colville S et Alii. Cause of death and clinical grading criteria in a cohort of amyotrophic lateral sclerosis cases undergoing autopsy from the Scottish Motor Neurone Disease Register. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009;80(1):84-87
28) Boillee S, Vande Velde C, Cleveland DW. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron. 2006;52:39 -59.
29) Rowland LP. Molecular basis of genetic heterogeneity: role of the clinical neurologist. J. Child Neurol. 1998;13:122-32.
30) Gruzman A, Wood WL, Alpert E, et al. Common molecular signature in SOD1 for both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2007;104:12524-29.
31) Cleveland DW, Rothstein JD. From Charcor to Lou Gerihrig: deciphering selective motor neuron death in ALS. Nat. Rev. Neurosci. 2001;2:806-19.
32) Rosthein JD. Current hypotheses for the underlying biology of amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 2009;65(1):S3-S9
33) Weisskopf MG, Ascherio A. Cigarettes and amyotrophic lateral sclerosis: Only smoke or also fire?. Ann. Neurol. 2009;65(4):361-62
34) Gallo V, Bas Bueno-De Mesquita H, Vermeulen R et Alii. Smoking and risk of amyotrophic lateral sclerosis: Analysis of the EPIC cohort. Ann. Neurol. 2009;65(4):378-85
35) Brooks BR. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on motor neuron diseases/amyotrophic lateral sclerosis of the World Federation of Neurology research group on neuromuscular diseases and the El Escorial Clinical limits of amyotrophic lateral sclerosis workshop contributors. J Neurol Sci 1994;124(Sl):96-107
36) Brooks BR, Miller RG, Swash M et Alii. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293-99
37) Rutkove SB, Zhang H, Schoenfeld DA et Alii. Electrical impedance myography to assess outcome in amyotrophic lateral sclerosis clinical trials. 2007;118(11):2413-18
38) de Carvalho M, Dengler R, Eisen A et Alii. Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS. Cl8. Neurophysiol. 2008;119:497-503
39) Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E et Alii. The ALSFRS_R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessment of respiratory function. J. Neurol. Sci. 1999;169:13-21)
40) ALS CNTF Treatment Study Phase I-II Group; Brooks BR, Florence J, Sanjak M et Alii. Tje ALS functional rating scale: assessment of activities of daily living in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Arch. Neurol. 1996;53:141-47
41) La Bella V. Metodi di valutazione della progressione di malattia nella sclerosi laterale amiotrofica. Neurol. Sci. 2004;25:S61-64
42) Liu XX, Zhang J, Zheng JY et Alii. Stratifying disease stages with different progression rates determined by electrophysiological tests in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Muscle nerve. 2009;39:304-09
43) de Carvalho M, Swash M. Nerve conduction studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2000;23:344-52
44) Floyd AG, Yu O, Piboolnurak P et Alii. Transcranial magnetic stimulation in ALS: utility of central motor conduction tests. Neurology. 2009;72(6):498-504
45) Triggs WJ, Menkes D, Onorato J, et al. Transcranial magnetic stimulation identifies upper motor neuron involvement in motor neuron disease. Neurology 1999;53:605-1142)
46) Pioro EP, Majors AW, Mitsumoto H. 1H-MRS evidence of neurodegeneration and excess glutamate + glutamine in ALS medulla. Neurology 1999;53:71-9.
47) Mitsumoto H, Chad DA, Pioro EP. Neuroimaging In: Amyotrophic lateral sclerosis. Philadelphia: FA Davis 1998:134-150
48) Pioro EP. Imaging MSR/MRI/PET/SPECT: Pro. Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. 2002;3(S1):S71
49) Grosskreutz J, Peschel T, Unrath A et Alii. Whole brain-based computerized neuroimaging in ALS and other motor neuron disorders. Amyotroph. Lateral Scler. 2008;9(4):238-48
50) Wanq S, Poptani H, Bilello M. et Alii. Diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis: volumetric analysis of the corticospinal tract. Am. J. Neuroradiol.2006;27(6):1234-38
51) Li S, Chen Q, Yu B et Alii. Structural and functional changes in the brains of amyotrophic lateral sclerosis patients with/without dysphagia; a pilot study. Amyotroph. Lateral Scler. 2009;24:1-9
52) Lechtzin N, Wiener CM, Shade DM et Alii. Spirometry in the supine position improves the detection of diaphragmatic weakness in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest. 2002;121:436-42.
53) Schmidt EP, Drachman DB, Wiener CM et Alii. Pulmonary predictors of survival in amyotrophic lateral sclerosis: use in clinical trial design. Muscle Nerve. 2006;33:127-32
54) Turner MR, Hammers A, Bilello M et Alii. Distinct cerebral lesions in sporadic and 'D90A' SOD1 ALS: studies with [11C]flumazenil PET. Brain 2005;128(6):1323-29.
55) Phucan J, Ardiman O. The management of amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. 2009;256:176-68
56) Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN et Alii. A confirmatory dose-ranging study of riluzole in ALS. ALS/Riluzole Study Group-II. Neurology. 1996;47:S242-50
57) Distad BJ, Meekins GD, Liou LL et Alii. Drug Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Physical Med. and Rehabil.Clinics of North America. 2008;19:633-51
58) Zoccolella S, Beghi E, Palagano G et Alii. Riluzole and amyotrophic lateral sclerosis survival: a population-based study in southern Italy. Eur J Neurol. 2007 Mar;14(3):262-8.
59) Orell RW, Lane RJ, Ross M. Antioxidant treatment for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2007:CD002829
60) Desnuelle C, Garrel C, Favier A. A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of a-tocopherol (vitamin E) in the treatment of ALS. ALS Other Mot Neuron Disord 2001;2:9-18.
61) Brooks BR. Managing amyotrophic lateral sclerosis: slowing disease progression and improving patient quality of life. Ann. Neurol. 2009;65(S1):S17-S23
62) Kaufmann P, Thompson JL, Levy G, et Alii. Is a phase III trial of coenzyme Q10 (CoQ10) for ALS justified? Results of the phase II randomized controlled trial of CoQ10 for ALS. Neurology2008;70(1):A238 -39
63) Yoshino H, Kimura A. Investigation of the therapeutic effects of edaravone, a free radical scavenger, on amyotrophic lateral sclerosis (Phase II study). Amyotroph. Lateral. Scler. 2006;7:241-45.
64) Gordon PH, Moore DH, Gelinas DF, et Alii. Placebo-controlled phase I/II studies of minocycline in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2004;62:1845-47
65) Ciriza J, Moreno-Igoa M, Calvo AC et Alii. A genetic fusion GDNF-C fragment of tetanus to in prolongs in a symptomatic mouse ALS model. Restor. Neurol. Neurosci. 2008 ;26(6) :459-65
66) Meyer T, Maier A, Borisow N, et al.: Thalidomide causes sinus bradycardia in ALS. J. Neurol. 2008,255:587-591. 67) Parton M, Mitsumoto H, Leigh PN. WITHDRAWN: Amino acids for amyotrophic lateral sclerosis / motor neuron disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2003 (4): CD003457
68) Brettschneider J, Kurent J, Ludolph A et Alii. Drug therapy for pain in amyotrophic lateral sclerosis or motor neuron disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008;16;(3):CD005226
69) Radunovic A, Mitsumoto H. Clinical care patients with amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol. 2007;6:913-25
70) Bourke SC, Tomlinson M, Williams TL et Alii. Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial. Lancet Neurol.. 2006;5:140-147
71) Milder RG, Begh E., Cogroshin OG et Alii. Practice parameter: the care of peatients with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of neurology: ALS Practice Parameters Task Force. Neurology. 1999;52:1311-23
72) Bradley MD, Orrell RW, Clarke J et Alii. Otcome of ventilatory support for acute respiratory failure in motor neurone disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002;72:752-56
73) Mustfa NM, Moxham J. Respiratory muscle assessment in motor neurone disease. Q.J.M. 2001;94:497-502
.74) Forbes RB, Colville S, Swinglwr RJ. Frequency, timing and outcome of gastrostomy tubes for amyotrophic lateral sclerosis/motor neurone disease--a record linkage study from the Scottish Motor Neurone Disease Register. J. Neurol. 2004;251(7):813-17.
75) Shaaw AS, Ampone MA, Rio A et Alii. Survival of patients with ALS following institution of enteral feeding is related to pre-procedure oximetry: a retrospective review of 98 patients in a single centre. Amyotroph. Lateral. Scler. 2006;7(1):16-21
76) Park JH, Kang SW. Percutaneous radiologic gastrostomy in patients with amyotrophic lateral sclerosis on noninvasive ventilation. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2009;90(6):1026-29
77) Miller RG, Anderson F, Brooks BR et Alii. Oucomes research in amyotrophic lateral sclerosis: lessons learned from the amyotrophic lateral sclerosis clinical assessment, research and education database. Ann. Neurol. 2009;65:S24-S28
78) Simmons Z, Bremer BA, Robbins RA, Walsh SM, Fischer S. Quality of life in ALS depends on factors other than strength and physical function. Neurology 2000;55:388-92.
79) Bello-Haas V, Florence JM, Krivickas LS. Therapeutic exercise for people with amyotrophic lateral sclerosis or motor neurone disease (review). The Cochrane Collaboration 2009;2 (pub. on-line)
80) Shannon PM, Bockenek Wl.
81) Drory VE, Goltsmam E, ReznikJg et Alii. The value of muscle exercise in patients with amyotrophic lateral sclerosis.J. Neurol Sci. 2001;191(1-2):133-37
82) Bello-Haas V, Florence JM, Kloos AD et Alii. Randomized controlled trial of resistance exercise in individuals with ALS. Neurology. 2007;68(23): 2003-07
83) Daily JJ, Wolpaw JR. Brain-computer interfaces in neurological rehabilitation. Lancet Neurol. 2008;7(11):1032-43. 84) Kubler A, Birbaumer N. Brain-computer interfaces and communication in paralysis: extinction of goal directed thinking in completely paralysed patients? Clin. Neurophysiol. 2008;119(11):2658-66
85) Birbaumer N, murquialday AR, Cohen L. Brain-computer interface in paralysis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21(6):634-38
86) Andersen PM, Borasio GD, Dengler R et Alii. Good practice in the management of amyotrophic lateral sclerosis: clinical guidelines. An evidence-based review with good practice points. EALSC Working Group. Amyotroph. Lateral Scler. 2007;8(4):195-213
87) Steen IV, Berg JP, Buskens E et Alii. The costs of amyotrophic lateral sclerosis, according to type of care. Amyotroph. Lateral Scler. 2009;10(1):27-34