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XANTINURIA Compresa : DIFETTI CONGENITI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE

Codice esenzione : RCG120


Raro disordine ereditario autosomico recessivo del metabolismo purinico dovuto a deficit dell'enzima xantino-ossidasi, che determina un'eccessiva escrezione urinaria di xantina ed ipoxantina, anziche di acido urico, e che puo determinare la formazione di calcoli di xantina nel tratto urinario. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition)

La xantinuria ereditaria fu descritta originariamente come un disordine a carattere benigno del metabolismo purinico, causato da un deficit geneticamente determinato dell'enzima xantina ossidoreduttasi (XOR).
Xantina ossidoreduttasi catalizza le reazioni finali della via del catabolismo purinico, ossidando ipoxantina a xantina e xantina ad acido urico.
Studi successivi hanno rivelato che il deficit di XOR puo essere isolato o associato a deficit di due altri enzimi molibdenici, aldeide ossidasi e sulfito ossidasi.
La perdita di funzione sia di xantina che di aldeide ossidasi determina una malattia, clinicamente simile al deficit isolato di XOR, nota come xantinuria tipo II. Invece, il deficit combinato di tutti e tre gli enzimi molibdenici e associato ad una grave malattia, conducente a morte nell'infanzia o nell'adolescenza. Tale malattia e simile, dal punto di vista clinico, al deficit isolato di sulfito ossidasi ed e causata da incapacita a sintetizzare il cofattore molibdenico, comune a tutte e tre le ossidasi.
Entrambi i tipi di xantinuria sono rari. La malattia e generalmente asintomatica, o comunque a carattere benigno, e raramente e causa di gravi problemi negli individui affetti.
Meno della meta dei pazienti con xantinuria presenta sintomi riconducibili alla malattia. Una quota uguale di pazienti e riconosciuta sulla base di concentrazioni sieriche di acido urico molto basse.
I sintomi clinici sono dovuti all'accumulo di xantina, sostanza altamente insolubile, nei fluidi corporei. La piu comune presentazione clinica e costituita dalla presenza di calcoli di xantina nel tratto urinario, i quali possono provocare vari sintomi, come ematuria, cristalluria, coliche renali, o anche insufficienza renale acuta. Episodi ripetuti di formazione di calcoli predispongono ad infezioni ricorrenti del tratto urinario e possono determinare idronefrosi, insufficienza renale cronica o anche morte per uremia. I bambini possono presentare sintomi non specifici, quali, ad esempio, irritabilita e scarsa alimentazione. Circa la meta dei pazienti conosciuti aventi sintomi renali sono stati diagnosticati entro i 10 anni di eta.
Un'altra conseguenza del deposito di xantina e rappresentata dall'insorgenza di dolore muscolare e crampi. Tali sintomi possono essere aggravati dall'esercizio fisico intenso, il quale aumenta il turnover muscolare di nucleotidi.
Alcuni pazienti presentano dolori articolari ricorrenti; tuttavia, in contrasto con il riscontro di cristalli di urati nel liquido sinoviale di pazienti con gotta, nei pazienti con xantinuria ereditaria non e stata mai documentata l'esistenza di artropatia indotta da cristalli. Sono state diagnosticate ulcere duodenali in circa il 10% dei pazienti, percentuale superiore rispetto a quella attesa in caso di associazione casuale.
Gli eterozigoti obbligati portatori del difetto genico sono asintomatici ed hanno concentrazioni plasmatiche di ossipurine normali. Alcuni eterozigoti hanno un rapporto di escrezione acido urico-ossipurine relativamente basso, spiegabile con l'incremento di escrezione di ipoxantina e xantina; purtroppo, questo tipo di escrezione delle ossipurine non e cosi significativa per poter essere utilizzata nell'individuazione degli eterozigoti.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Se le complicanze potenzialmente gravi della malattia sono adeguatamente trattate, la prognosi e eccellente.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La xantinuria e una malattia autosomica recessiva. Il gene XOR umano e localizzato sul cromosoma 2, a livello di p22, si estende per almeno 60 kb, ed e costituito da 36 esoni e 35 introni. Il cDNA del gene codifica per un polipeptide di 1333 aminoacidi, avente un peso molecolare di 146 KDalton.
La xantinuria ereditaria tipo I sembra dovuta ad una mutazione o a mutazioni del gene XOR. Nel tipo II, mutazioni nel gene codificante per XOR e per aldeide ossidasi sono poco probabili, dato che questi geni sono distanti, sebbene entrambi localizzati sul cromosoma 2. E stata proposta una possibile spiegazione sulla base di un'analogia con una mutazione caratterizzata in Drosophila melanogaster che comporta incapacita ad incorporare un atomo di zolfo nel centro molibdenico di xantina ed aldeide ossidasi. Tale atomo di zolfo e essenziale per la funzione di queste due idrossilasi, ma non per sulfitoossidasi. Il riscontro di tale proteina immunoreattiva, ma non di attivita dell'enzima in un paziente con xantinuria tipo II e in accordo con questa spiegazione.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Caratteristiche biochimiche
La xantinuria ereditaria e caratterizzata da tipiche alterazioni delle concentrazioni plasmatiche ed urinarie di ossipurine, che possono, con buona attendibilita, essere utilizzate come base per la diagnosi. Mentre negli individui normali i livelli plasmatici di acido urico variano tra 250 e 400 micromoli, i livelli negli individui xantinurici sono generalmente inferiori a 5 micromoli. I livelli plasmatici di xantina, normalmente inferiori a 1 micromole, possono arrivare a 10-40 micromoli nei pazienti con xantinuria. Le concentrazioni di ipoxantina negli individui normali sono inferiori a 5 micromoli, e nei pazienti xantinurici generalmente non aumentano.
Negli individui normali il rimaneggiamento renale delle ossipurine e un meccanismo complesso, e, almeno per quanto riguarda l'acido urico e la xantina, esiste una componente di secrezione tubulare. Per questo motivo la clearence renale di xantina supera la quota di filtrazione glomerulare, mentre quella di ipoxantina le si avvicina. L'escrezione urinaria di ossipurine varia con il contenuto di purine nella dieta, e, in misura minore, con il sesso e l'eta. In caso di dieta a basso contenuto di purine, l'escrezione totale di ossipurine normalmente ammonta a 2-3 mmol/24 h, di cui oltre il 90% e costituito da acido urico ed il resto da ipoxantina e xantina secondo un rapporto di 1,4: 1. Nei pazienti xantinurici, l'escrezione totale di ossipurine e in qualche modo ridotta a 1-2 mmol/24 h; l'acido urico e generalmente sotto i limiti di rilevabilita ed il rapporto ipoxantina xantina e invertito, circa 1:4.
L'elevata clearence renale di xantina spiega l'incremento modesto dei livelli plasmatici e le elevate concentrazioni urinarie, in rapporto alla solubilita della sostanza. La solubilita e di circa 0,5 mM ad un PH di 5.0, ed aumenta solo fino a 0,9 mM dopo aver portato a 7.0 il PH con l'alcalinizzazione; questo contrasta con il notevole incremento di solubilita dell'acido urico in caso di aumento del PH.
Diagnosi
A causa della non specificita, e, frequentemente, della totale assenza di sintomi, la presentazione clinica puo indicare un percorso diagnostico appropriato, ma, eccetto che nei casi familiari, solo raramente fornisce un valido sospetto della malattia. L'ematuria, soprattutto se associata a cristalluria e non dovuta ad altre cause piu comuni, e indicativa di xantinuria. L'insufficienza renale acuta, soprattutto con una storia di ematuria e/o cristalluria, ed in assenza di una causa renale o parenchimale, puo essere anch'essa una manifestazione della malattia. I calcoli di xantina sono una manifestazione specifica della malattia, salvo in evidenti casi di origine iatrogena associati alla terapia della sovraproduzione di acido urico con allopurinolo. Tali casi comprendono la sindrome di Lesch-Nyhan e neoplasie maligne con una notevole massa di cellule tumorali, lisate dalla chemioterapia aggressiva iniziata contemporaneamente alla terapia con allopurinolo e determinanti un aumento delle concentrazioni plasmatiche ed urinarie di xantina di circa 1mmoli. I calcoli puri di xantina non sono radioopachi, ma, soprattutto nei bambini, spesso contengono sali di calcio, a causa dell'ipercalciuria associata, e possono essere evidenziati con l'ecografia o con radiografie. La natura chimica dei calcoli renali deve essere stabilita con studi specifici; la xantina puo essere rapidamente identificata con metodi standard, quali la spettrofotometria, la cromatografia a strato sottile o liquida, la spettroscopia di massa o ad infrarossi, la cristallografia a raggi X.
A scopi pratici, la diagnosi puo essere stabilita documentando la presenza di concentrazioni di acido urico abnormemente basse e di livelli di ipoxantina e xantina elevati nel plasma e nelle urine.
Il rapporto fra le concentrazioni urinarie di pterina e isoxantipterina dopo l'assunzione per os di tetraidrobiopterina permette una stima dell'attivita in vivo di xantina deidrogenasi ed una chiara distinzione tra i pazienti con xantinuria, deficit del cofattore molibdenico e soggetti sani. Il modo piu pratico per distinguere i due tipi di xantinuria ereditaria e il test da carico con allopurinolo. Dopo 90 minuti dalla somministrazione per os di 300 mg di alopurinolo, viene prelevato un campione di plasma per la determinazione della quantita di ossipurinolo; un livello misurabile di ossipurinolo indica la presenza di attivita di aldeide ossidasi, permettendo cosi di identificare la xantinuria tipo I.
Per la dimostrazione diretta di deficit di attivita di XOR, e necessaria un'agobiopsia epatica o mucosa. Tali procedure sono raramente indicate per scopi clinici.
Diagnosi molecolare
Dal momento che il cDNA e la struttura genomica di XOR sono stati caratterizzati, e attualmente possibile identificare mutazioni nei pazienti con xantinuria ereditaria. Anche l'identificazione dei portatori e la diagnosi prenatale potranno diventare attendibili. Comunque, vista la natura benigna della malattia e la mancanza di una terapia efficace, tali possibilita diagnostiche potranno essere utilizzate solo per scopi scientifici, non per scopi clinici.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Si veda: Diagnosi molecolare

Non esiste un trattamento specifico per il deficit di attivita enzimatica. Dal momento che la prevalenza di xantina rispetto ad ipoxantina nei liquidi corporei non e dovuta ad attivita enzimatica residua, ma alla produzione di xantina da nucleotidi guanidinici, l'allopurinolo non puo rovesciare il rapporto delle due ossipurine in favore di ipoxantina, piu solubile. Una dieta a basso contenuto di purine ed un notevole apporto di liquidi sono indicati per ridurre la produzione di ossipurine e prevenire la precipitazione di xantina nelle urine.
Il trattamento, per quanto riguarda i calcoli di xantina, segue le linee guida generali del trattamento dei calcoli urinari. In caso di recidiva di coliche renali o di insufficienza renale, la litotrissia ad onde d'urto ha sostituito la litotomia.
Considerata la rarita della malattia, non e possibile stabilire se i pazienti traggano veramente beneficio dalla loro incapacita a generare metaboliti reattivi dell'ossigeno attraverso le reazioni catalizzate da XOR. Non esistono sufficienti riscontri epidemiologici per stabilire i potenziali effetti negativi del deficit di attivita antiossidante di acido urico.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

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