Disturbo autosomico recessivo che presenta molte forme di espressioni fenotipiche, provocato da un difetto nella decarbossilazione ossidativa degli aminoacidi a catena ramificata. I metaboliti si accumulano nei liquidi organici e conferiscono il caratteristico odore da sciroppo d'acero. La malattia e suddivisa nei sottotipi classico, intermedio, intermittente e responsivo alla tiamina.
La forma classica si presenta nella prima settimana di vita con chetoacidosi, ipoglicemia, vomito, convulsioni neonatali e ipertonia.
Le forme intermedia e intermittente si presentano in infanzia o piu tardi con episodi acuti di atassia e vomito (From Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p936) (Medline Thesaurus)

Sulla base della modalita di presentazione clinica e della risposta biochimica alla somministrazione di tiamina, i pazienti con malattia della urine a sciroppo d'acero (MSUD) possono essere ripartiti in cinque fenotipi clinici e biochimici: la malattia classica, quella intermedia, quella intermittente, quella tiamino-sensibile e quella con deficit di diidrolipoil-deidrogenasi (E3). L'attribuzione a ciascuna categoria dei casi riportati in letteratura e talora difficile, per la mancanza di criteri uniformi di classificazione.
MSUD CLASSICA
La forma classica rappresenta la piu grave e la piu comune forma di questa malattia. I livelli di aminoacidi ramificati (BCCA), particolarmente della leucina, sono molto aumentati nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine, e la presenza di alloisoleucina. I neonati affetti appaiono normali alla nascita, e i sintomi si sviluppano di solito tra i 4 e i 7 giorni di vita. L'allattamento materno puo procrastinare l'esordio fino alla seconda settimana di vita. I primi segni sono la letargia e la suzione debole con scarso interesse per il cibo. A cio seguono perdita di peso e segni neurologici progressivi di ipertonia e ipotonia alternate con estensione distonica degli arti superiori che ricorda la postura decerebrata. A questo punto diventano evidenti la chetosi e il tipico odore da sciroppo d'acero o da zucchero bruciato. E stata descritta ipoglicemia, che non e pero una caratteristica fondamentale. Ne derivano convulsioni e coma, che possono portare a morte se non trattate. Occasionalmente si sono osservati turgore della fontanella e pseudotumor cerebri.
MSUD INTERMEDIA
I pazienti con la forma intermedia di MSUD presentano un aumento persistente dei BCCA e disabilita neurologiche, ma non hanno una condizione clinica disastrosa nel periodo neonatale. Molti non hanno episodi acuti di scompenso metabolico. L'attivita enzimatica residua nella MSUD intermedia e di solito maggiore che nella forma classica, e varia dal 3 al 30% del normale. Al momento attuale, sono stati descritti circa 20 pazienti con MSUD intermedia. La maggior parte di essi ha avuto la diagnosi tra i 5 mesi e i 7 anni, in occasione di valutazioni per ritardo di crescita e/o per convulsioni. Alcuni hanno avuto episodi di chetoacidosi, ma un'encefalopatia acuta si e sviluppata raramente. Tre pazienti hanno esordito con oftalmoplegia nel periodo neonatale.
MSUD INTERMITTENTE
I pazienti con la forma intermittente di MSUD hanno uno sviluppo precoce normale, con crescita ed intelligenza normali. Essi, tuttavia, sono a rischio di scompenso metabolico acuto in situazioni di stress. Mentre sono asintomatici, i parametri di laboratorio, compresi i BCCA plasmatici, sono normali. L'attivita del complesso ?-chetoacido-deidrogenasi (BCKD) in questi pazienti varia dal 5 al 20% del normale. Vi sono molti casi descritti di pazienti con MSUD intermittente. I primi sintomi appaiono di solito tra i 5 mesi e i 2 anni, in associazione con un'otite media o altre infezioni, ma possono comparire piu tardi, alla quinta decade di vita. Episodi di modificazioni acute del comportamento e di instabilita alla marcia possono evolvere in convulsioni e in stupor o coma. Une diagnosi corretta e importante per prevenire gli attacchi ricorrenti.
MSUD TIAMINO-SENSIBILE
E stato descritto un certo numero di pazienti con apparente malattia tiamino-sensibile. La mancanza di criteri uniformi nei trial terapeutici rende difficile stabilire il grado di dipendenza dalla tiamina e confrontare i pazienti tra loro. In generale, questi pazienti non hanno malattia acuta neonatale, e il decorso clinico iniziale e simile a quello della MSUD intermedia.
MSUD DA DEFICIT DI DIIDROLIPOIL-DEIDROGENASI (E3)
Il deficit di E3 e molto raro: ne sono stati descritti meno di 20 casi. Il fenotipo clinico e simile a quello della MSUD intermedia, ma e accompagnato da grave acidosi lattica. I pazienti con deficit di E3, nei primissimi anni di vita, sono relativamente normali, anche se in due pazienti e stata descritta una modesta acidosi metabolica neonatale di breve durata (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

MSUD CLASSICA
Nei pazienti non trattati la prognosi e cattiva. La maggior parte dei pazienti muore nei primi mesi di vita a causa delle crisi metaboliche ricorrenti e al deterioramento neurologico, spesso precipitati da infezioni o da altri stress, come una vaccinazione o un intervento chirurgico. I pazienti che sopravvivono presentano un grave danno neurologico, che comprende ritardo mentale, spasticita e, occasionalmente, cecita corticale. Un paziente sopravvisse eccezionalmente fino all'eta di 13 anni.
Il trattamento precoce ha notevolmente migliorato le prospettive per questi piccoli pazienti, ma possono esserci complicanze. Un'improvvisa atassia transitoria della durata di 30-60 minuti si e verificata in pazienti che erano in apparente buon controllo metabolico. Durante gli episodi di chetonemia, i pazienti hanno sperimentato allucinazioni visive. Anche con la terapia, alcuni pazienti sono morti per edema cerebrale incontrollabile. La pancreatite e stata descritta in pazienti con varie acidemie organiche, tra cui la MSUD.

L'eta alla diagnosi e il successivo decorso sono i fattori che piu determinano la prognosi. Una terapia instaurata prima dei 10 giorni di vita offre i migliori risultati, mentre solo pochi dei pazienti trattati dopo i 14 giorni di vita hanno raggiunto un'intelligenza normale. La diagnosi in eta piu precoci e associata con un decorso neonatale piu lieve. Sfortunatamente, l'impatto del grado di severita delle complicanze metaboliche acute neonatali e successive e difficile da quantificare.
I progressi degli ultimi 10 anni, sia nella terapia nutrizionale a lungo termine, sia nella gestione della fase acuta, hanno considerevolmente ridotto la morbilita, la mortalita e la durata dell'ospedalizzazione iniziale. L'approccio multidisciplinare e l'informazione e la collaborazione dei genitori sono essenziali per la riuscita di un buon controllo metabolico (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La malattia delle urine a sciroppo d'acero (MSUD) o chetoaciduria a catena ramificata, e causata da un deficit di attivita del complesso alpha-chetoacido a catena ramificata-deidrogenasi (BCKD). Questo blocco metabolico esita nell'accumulo degli aminoacidi a catena ramificata (BCAAs) leucina, isoleucina e valina, e dei corrispondenti alpha-chetoacidi a catena ramificata (BCKAs).
La MSUD e una malattia autosomica recessiva distribuita in tutte le popolazioni. L'incidenza globale, in base ai dati degli screening di routine compiuti su 26, 8 milioni di neonati e di circa 1 su 185.000 nati. Questa incidenza comprende sia la forma classica che le forme varianti certe di MSUD.
Nei paesi in cui sono comuni i matrimoni tra consanguinei (Arabia Saudita, Turchia, Spagna e India), l'incidenza e piu alta.
Il complesso BCKD e associato debolmente alla membrana interna dei mitocondri. Questo complesso multienzimatico e una macromolecola con tre componenti catalitiche: una decarbossilasi tiamino-pirofosfato dipendente (E1), con struttura alpha2beta2 ; una transacilasi (E2) e una deidrogenasi (E3). Inoltre, il complesso BCKD contiene due enzimi regolatori.
Il cDNAs che codifica per El alpha, El beta, E2, E3 e per la chinasi specifica del complesso BCKD dei mammiferi e stato clonato per l'intera lunghezza. Usando queste sonde i geni per il BCKD umano sono stati localizzati in cromosomi diversi: El alpha nel cromosoma 19q13.1-q13.2; El beta nel cromosoma 6p21-p22; E2 nel cromosoma 1p31; e E3 nel cromosoma 7q31-q32.
L'eterogeneita genetica dimostrata precedentemente tramite studi di complementazione, puo ora essere spiegata dai sei loci che contribuiscono al complesso BCKD umano. Quattro fenotipi molecolari sono stati classificati in base al locus interessato del complesso BCKD. Il tipo IA si riferisce ad una mutazione nel gene El alpha; il tipo IB ad una mutazione nel gene El alpha; il tipo II ad una mutazione nel gene E2; il tipo III ad una mutazione nel gene E3. In tutti i quattro fenotipi sono stati identificate 63 mutazioni (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Lo screening neonatale per la MSUD tradizionalmente veniva fatto con il test di Guthrie. In anni recenti, tuttavia, con i progressi della tecnologia, lo stato dell'arte per la diagnosi neonatale e diventata la tandem mass spettrometria automatizzata.
Quando il paziente si presenta con sintomatologia clinica, si puo fare facilmente diagnosi con l'analisi degli aminoacidi o con il profilo degli acidi organici. I BCAAs sono notevolmente aumentati nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nelle urine, e la presenza di alloisoleucina e patognomonica per la MSUD.
E possibile individuare precocemente i pazienti ad alto rischi di MSUD, come i fratelli dei pazienti noti, tramite un'analisi quantitativa degli aminoacidi in poche gocce di sangue raccolte in un capillare o in una carta da filtro.
Studi neuroradilogici in pazienti non trattati rivelano spesso anomalie che ben corrispondono al profilo neuropatologico della malattia.
La MSUD e una malattia della sostanza bianca, e gli studi istopatologici confermano le anomalie riscontrate tramite studi di immagine. Le modificazioni spongiose nella sostanza bianca e il ritardo di mielinizzazione non sono specifici della MSUD, e sono stati osservati in altre malattie metaboliche. Un edema cerebrale grave di solito si vede nei pazienti che muoiono durante una crisi metabolica acuta. Nei casi non trattati, il deficit di mielina e la massiccia degenerazione spongiosa della sostanza bianca sono i fondamentali riscontri.
Dal punto di vista neurochimico, la principale alterazione nei soggetti non trattati e la riduzione dei lipidi mielinici (cerebrosidi, proteolipidi e sulfatidi) (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

L'analisi diretta del tessuto da villocentesi e colture cellulari da villocentesi o da liquido amniotico possono essere utilizzate per la diagnosi prenatale in modo attendibile. L'attivita del complesso BKCD in colture di amniociti o di villi corionici presenta lo stesso range di quella osservabile in colture di fibroblasti cutanei. E' stata fatta diagnosi prenatale di MSUD usando colture di amniociti intatti da liquido amniotico del secondo trimestre (dalla 14? alla 18? settimana di gestazione) tramite la misura della decarbossilazione della BCKA o della BCAA marcate con [1-14C] in sospensione cellulare. Benche una diagnosi prenatale precoce rappresenti chiaramemte un vantaggio, la sicurezza della villocentesi e un problema ed una alternativa puo essere una amniocentesi transaddominale precoce intorno all'11? settimana.
La diagnosi prenatale allo scopo di cominciare una terapia puo non essere necessaria, in quanto la diagnosi di MSUD puo essere ottenuta dall'analisi degli aminoacidi plasmatici nella prima o seconda giornata di vita (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La gestione dei deficit ereditari nelle vie metaboliche degradative degli aminoacidi essenziali necessita una limitazione nell'introduzione dello/degli specifico/i aminoacido/i che sono necessari per la crescita e lo sviluppo. Cio minimizza l'accumulo dei prodotti intermedi che danneggiano gli organi, particolarmente il sistema nervoso centrale.
Due sono gli aspetti del trattamento: la gestione a lungo termine e la terapia degli scompensi metabolici acuti.
I risultati della cura a lungo termine hanno dimostrato che c'e una correlazione positiva tra buon controllo metabolico e sviluppo intellettivo. La terapia dietetica per tutta la vita e necessaria in quanto episodi di scompenso potenzialmente fatali possono verificarsi durante periodi di imprudenza dietetica o di stress, come infezioni, febbre o altre malattie intercorrenti, a qualsiasi eta. Gli sviluppi futuri, compresi il trapianto di fegato e la terapia genica somatica, mirano a correggere il difetto metabolico sottostante.
GESTIONE DIETETICA A LUNGO TERMINE
I cardini della gestione dietetica sono la normalizzazione della concentrazione ematica di BCAAs tramite riduzione dell'introduzione di questi tre aminoacidi essenziali (leucina, isoleucina e valina), provvedendo nel contempo ad una nutrizione adeguata a garantire la crescita e lo sviluppo dei piccoli pazienti. La terapia dietetica dovrebbe continuare per tutta la vita del paziente. Negli Stati Uniti, Snyderman et al. hanno sviluppato una formula di sintesi in cui il fabbisogno proteico e fornito da una miscela di singoli aminoacidi sulla base della composizione in aminoacidi del latte materno, meno i BCAAs. Per provvedere agli altri nutrienti, venivano usati carboidrati, grassi e una miscela di minerali e vitamine. Sono stati messi a punto, da allora, prodotti dietetici commerciali per la MSUD, sulla base della formula di Snyderman. Questa dieta rende possibile aggiustare l'introito di ciascuno dei BCAAs a seconda dei livelli plasmatici del paziente.
I pazienti con MSUD intermedia dovrebbero essere trattati in modo simile a quelli con la forma classica.
Dosi farmacologiche di tiamina, da 10 a 1000 mg /die, insieme ad una moderata restrizione dell'introito proteico, possono essere efficaci nel prevenire gli episodi di chetoacidosi nei pazienti con MSUD tiamino-sensibile.
GESTIONE DELLA FASE ACUTA
Un ingente accumulo di BCAAs e dei loro chetoacidi porta ad un deterioramento delle funzioni cerebrali. Si tratta di situazioni minacciose per la vita, ed e imperativa una terapia aggressiva. Due sono gli aspetti nella gestione delle crisi metaboliche: la rapida rimozione dei presunti metaboliti tossici e la limitazione dello stato catabolico e/o la promozione dell'anabolismo. L'esperienza suggerisce che la promozione dell'anabolismo puo essere uno dei punti piu importanti nella gestione della fase acuta. I migliori risultati si sono ottenuti con protocolli che combinavano tutte o la maggior parte di queste misure. Per rimuovere i metaboliti, e stata usata per la prima volta nel 1969 la dialisi peritoneale, con un notevole miglioramento dello stato neurologico nel giro di ore. Il vantaggio della dialisi peritoneale e che e relativamente semplice da mettere in atto, tuttavia altri studi hanno suggerito che l'emofiltrazione venovenosa continua puo essere piu efficace nella clearance dei BCAA/BCKA. Per i lattanti ad alto rischio nei quali la diagnosi sia stata fatta nei primi 3 giorni di vita, prima che si sviluppino gravi crisi metaboliche, una terapia nutrizionale aggressiva puo evitare la necessita di procedure invasive.
Vi sono diversi approcci al trattamento degli stati catabolici nella MSUD e alla promozione dell'anabolismo. La nutrizione parenterale puo essere utilizzata da sola nei pazienti anoressici in lieve scompenso metabolico, o in combinazione con altre terapie negli scompensi metabolici gravi. Per stimolare l'anabolismo sono stati usate insulina e altre terapie. Un'abbondante infusione di glucosio associata ad insulina sottocutanea puo portare ad un rapido declino della leucina ematica.
I progressi degli ultimi 10 anni, sia nella terapia nutrizionale a lungo termine, sia nella gestione della fase acuta, hanno considerevolmente ridotto la morbilita, la mortalita e la durata dell'ospedalizzazione iniziale. L'approccio multidisciplinare e l'informazione e la collaborazione dei genitori sono essenziali per la riuscita di un buon controllo metabolico.
TRAPIA GENICA SOMATICA
La MSUD sembra essere una malattia candidata alla terapia genica somatica, in quanto un aumento dell'attivita enzimatica di pochi punti percentuali puo far virare il fenotipo dalla MSUD classica alla forma intermittente (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

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