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CHERATOCONO
Codice esenzione : RF0280


Il Cheratocono (CHC), la piu comune ectasia corneale primitiva, deriva dalle parole greche kerato (cornea) e konos (cono) ed e una ectasia non infiammatoria della cornea, di eziologia sconosciuta, caratterizzata da una progressiva deformazione conica e da progressivo assottigliamento (1). Il CHC e una degenerazione corneale bilaterale ed asimmetrica (2), caratterizzata da un assottigliamento corneale localizzato che porta ad una protrusione della cornea assottigliata (da Romero-Jimenez et Al. (3)). L?assottigliamento corneale e presente sia nella zona inferotemporale che nella zona centrale della cornea (4), ma e stata anche descritta la localizzazione superiore. Sebbene la degenerazione corneale possa dare variazioni dello spessore corneale e della superficie corneale posteriore, le disfunzioni ottiche, come un aumento di vario grado di una miopia astigmatica, sono principalmente secondarie alla distorsione della superficie corneale anteriore (5).

CHC e una condizione nella quale la cornea assume una forma conica come risultato di un assottigliamento non infiammatorio dello stroma corneale. L?assottigliamento corneale provoca vari gradi di miopia, astigmatismo e protrusione, che portano da una lieve ad una importante deficit della vista; e un disordine progressivo, che alla fine colpisce entrambi gli occhi, ma inizialmente ne puo essere affetto soltanto uno (6).
Cutler e Hom (7) ha fatto una classificazione del CHC in base all?evoluzione della malattia:
stadio 1 (forma frustra o subclinica): viene diagnosticata solo con topografia corneale; L?acuita visiva diviene ottimale solo con l?uso correttivo di occhiali,
stadio 2 (forma lieve): lieve assottigliamento corneale senza cicatrici corneali
stadio 3 (forma moderata): assenti opacita e cicatrici corneali; strie di Vogt ed anello di Fleisher, astigamatismo variabile da 2 a 8 D; significativo assottigliamento corneale, correzione non efficace con occhiali, ma buona con lenti a contatto
stadio 4 (forma grave): cicatrici corneali, correzione con lenti a contatto non buona, grave assottigliamento corneale e segno di Munson.
Il segno di Munson, tipico delle fasi avanzate di CHC, e caratterizzato dalla cornea che sporge in avanti in un cono: Questo segno puo essere visto on il paziente che guarda in basso. Il rigonfiamento puo spingere la palpebra inferiore nella parte mediale in avanti a destra; nelle fasi avanzate della malattia viene spesso osservato anche il segno di Rizzuti, un riflesso brillante dell?area nasale del bordo, quando la luce e diretta verso l?area temporale del bordo corneale (8).
L?epitelio corneale appare sempre piu anormale piu aumenta la gravita della malattia. Nelle forme gravi le cellule epiteliali sono allungate e fusiformi; i nuclei delle cellule epiteliali sono piu larghi e posti molto irregolarmente e le cellule basali epiteliali sono appiattite. Lo strato di Bowman e distrutto e strappato nella regione del cono, dove e frammischiato con cellule epiteliali e cheratociti stromali; la confusione stromale e l?ipereflettivita sono in corrispondenza delle cicatrici apicali (9). Nelle forme moderate di CHC spesso si apprezza, attorno alla base del cono, un anello emosiderinico o una linea circolare, comunemente detta l?anello di Fleisher. Si e ipotizzato che questa linea sia un accumulo di depositi di ferro dal sottile strato di cornea strappato dovuto alle importanti variazioni di curvatura corneale, indotto dalla malattia oppure secondario alla modificazione del normale processo di scivolamento epiteliale. Un altro segno caratteristico e la presenza di strie di Vogt,. Che sono sottili linee verticali, prodotte dalla compressione della membrana di Descemet, che tendono a scomparire quando si esercita una pressione fisica con le dita o portando lenti a contatto permeabili ai gas (2-10-11).

L?incidenza e la prevalenza del CHC in una popolazione generale e stata stimata essere fra 5 e 23 e 5,4 rispettivamente ogni 10000 persone. Le differenze di frequenza riportate sono dovute alle differenti definizioni di CHC ed ai differenti criteri diagnostici impiegati nei vari studi (1).
I pazienti, affetti da CHC, fortunatamente non diventano mai totalmente ciechi per questa malattia (6).

La causa del CHC e sconosciuta; varie osservazioni suggeriscono che la malattia derivi da differenti fattori: genetico, ambientale o cellulare, ognuno di questi puo essere la causa dell?inizio della malattia (12), ma vi sono molte evidenze che fanno risaltare la componente genetica. Queste evidenze includono una storia familiare positiva nel 6-10% dei casi di CHC e l?elevata frequenza nei gemelli monozigoti (13-14). Anche se e stato dimostrato che la malattia mostra un modello familiare, la maggioranza dei casi si presenta isolata. Il CHC ereditario presenta una trasmissione dominante o recessiva, ma spesso nelle famiglie viene riscontrata la forma dominante, che presenta una penetranza incompleta ed una espressivita variabile (12-14). In anni recenti e stato proposto che i geni VSX1 e SOD1 siano la causa del CHC, ma nello studio di Stabuc-Silih non sono state identificate mutazioni causali della malattia di questi geni in 113 pazienti sloveni affetti da CHC (15). Sempre Stabuc e Silih fecero un primo screening delle mutazioni dei geni COL4A3 e COL4A4 per valutare lo stato di questi geni nei pazienti con CHC e poterlo confrontare con una popolazione di controllo; l?analisi dei 2 geni non ha evidenziato mutazioni correlata alla malattia, ma specifici genotipi di sette polimorfismi (P141L, D326Y e G895G nel gene COL4A3 e P482S, M1327V; V1516V e F1644 nel gene COL4A4)sono significativamente associati al CHC nelle forme dominanti o recessive. Sono descritte differenze nell?espressione del collageno tipo IV in dati gia pubblicati sull?instabilita cromosomiale nelle regioni in cui questi geni analizzati erano mappati ed i dati ricavati indicano una probabilita che alcuni polimorfismi possano essere correlati al CHC (13).

Attualmente la biomicroscopia con lampada a fessura, la retinoscopia, la cheratometria e la topografia corneale sono le metodiche d?uso per diagnosticare con sicurezza il CHC (16-5)
Dalla fine del 20? secolo la possibilita di visualizzare il tessuto compromesso in soggetti viventi con malattie corneali era ristretto a cio che si vedeva macroscopicamente e sotto l?amplificazione x 40 con l?uso della biomicroscopia con lampada a fessura (SLB). Nel caso di CHC la SLB e un prezioso strumento per esaminare le importanti variazioni tessutali, come le cicatrici apicali, le strie di Vogt, l?anello di Fleisher, l?assottigliamento corneale e la sua protrusione e l?idrope (6-9S1-S1B).
La relativamente recente introduzione del microscopio confocale corneale (CM)ha cambiato in modo marcato le vedute oftalmiche dal punto di vista clinico, permettendo agli oculisti di vedere in modo non invasivo la cornea umana in soggetti vivi con un?amplificazione > x 700. Sebbene la SLB faciliti l?osservazione dei tre strati di base corneali (l?epitelio, lo stroma e l?endotelio), il CM permette di osservare in vivo la cornea a livello cellulare (17). E? possibile osservare le cellule individualmente ed i nuclei cellulari nei vari strati di epitelio ed endotelio, i bordi cellulari ed i nuclei dei cheratociti stromali, le cellule di Langherans, i fini plessi nervosi dell?epitelio sotto-basale
e scoprire nuove strutture come i ?microdotti? stromali (6-9-18). .La revisione di Efron e Hollingsworth come il CM possa essere usato per identificare e valutare le alterazioni morfologiche, nei pazienti affetti da CHC, dell?epitelio corneale, dei plessi nervosi sotto-basali, dello strato di Bowman, dello stroma, della membrana di Descemet e dell?endotelio e si e dimostrato che nel CHC le alterazioni corneali, visualizzate con il CM, possono servire come base per le decisioni terapeutiche da intraprendere. Per esempio e possibile individuare variazioni nel formato delle cellule epiteliali o linee scure (strie) nello stroma, molto precoci nella progressione della malattia, che ne permettono una diagnosi precoce. Si potrebbe adottare una scala graduata dell?opacamento stromale come base per classificare e caratterizzare la gravita del CHC. La visualizzazione di uno strappo o della distruzione dello strato di Bowman potrebbe servire come criterio per intraprendere un intervento di cheratoplastica penetrante. Infine le immagini corneali di pazienti con CHC ottenibili in vivo sono strettamente correlabili a quelle ottenibili in vitro con l?uso del microscopio elettronico (19).
La diagnosi della malattia negli stadi iniziali e divenuta sempre piu importante soprattutto nel tentativo di prevenire la formazione di ectasie jatrogene (perdita della forma della cornea) che sono state ben documentate in pazienti con forme subcliniche di CHC sottoposti ad interventi chirurgici concernenti la rifrazione (3-5). Per questa ragione sono stati creati molti metodi di classificazione, basati su indici, su sistemi di topografia corneale per graduare la gravita del CHC. Le mappe standard di topografia corneale e la valutazione di semplici criteri clinici sono fondamentali per rilevare il CHC. Sono stati elencati, con l?uso della topografia corneale, 5 criteri per diagnosticare il CHC: 1) l?apice del cono non e centrato alle ore 6 semimeridiane, 2) il cono apparirebbe arrotondato nell?assetto tangenziale, 3) cheratometria > 45.00 diottrie, 4) lo spessore corneale all?apice del cono e approssimativamente piu sottile di 30 micron rispetto alla stessa distanza sul centro della pupilla, 5) i modelli topografici non sono simmetrici (9).
Per lo screening dei pazienti con CHC Rabinowitz ha suggerito 4 indici quantitativi videocheratografici. Questi indici sono:potere corneale centrale > 47,2 D., asimmetria dioptrica infero-superiore sopra 1,2 D, astigmatismo SIM-K > 1,5 D ed assi obliqui radiali > 21?. L?indice KISA% deriva dal prodotto dei seguenti 4 indici: il valore-K espressione della pendenza corneale; il valore I-S, espressione dell?assimetria dioptrica infero-superiore; l?indice di astigmatismo corneale che quantifica il grado del regolare astigmatismo corneale (Sim K1- SIM K2), l?indice dell?asse radiale obliquo (SRAX), espressione dell?astigmatismo irregolare tipico del CHC. Quando l?indice KISA e pari al 100% o maggiore in un occhio, che non presenti altre patologie, e molto probabile che quel paziente sia affetto clinicamente da CHC, mentre valori di KISA fra il 60 ed il 100% sono indicativi solo per sospetto CHC (20-21).
Mahmoud e Coll. (5) hanno analizzato un altro indice (indice di grandezza e posizione del cono (CLMI)) per la determinazione di modelli del CHC nelle mappe topografiche corneali da multiple strategie: questo indice viene calcolato dai dati assiali disponibili e dai dati di curvatura tangenziale: l?indice CLM , calcolato dai dati assiali mostra una sensibilita del 92% ed una specificita del 100% sullo sviluppo del dataset dello Strumento di Topografia Corneale dell?Universita dello Stato dell?Ohio (OSUCTT), che e una guida software per l?elaborazione e la visualizzazione di dati topografici da varie macchine topografiche. Una completa separazione fra soggetti normali e con CHC, con una sensibilita e specificita del 100%, e stata ottenuta con l?uso del set validato.
Reinstein e Coll (22) hanno misurato in vivo i profili di spessore dell?epitelio, dello stroma e di tutta la cornea con Artemis, uno scanner ultrasonoro digitale a frequenza molto elevata (ArcScan VHF) da 6 a 10 mm dal diametro centrale della cornea in 54 occhi di pazienti con cheratocono. Questi autori hanno tracciato le mappe delle media, deviazione standard, valore minimo e massimo e gamma degli spessori dell?epitelio, stroma e di tutta la cornea ed hanno dimostrato che la mappatura tridimensionalmente dello spessore dell?epitelio, dello stroma e del profilo di spessore di tutta la cornea, che caratterizzano le alterazioni del cheratocono, puo aiutare nella diagnosi precoce della malattia e che l?aumento stromale in sede semimeridionale e la progressione di spessore di tutta la cornea sono generalmente maggiori inferiormente e piu lenti temporalmente.
L?imaging del segmento anteriore e un campo dell?oftalmologia che avanza rapidamente. Nuove modalita di imaging, come l?imaging ruotante Sheimpflug e la tomografia ottica coerenziale del segmento anteriore (Visante OCT and Slit ? Lamp OCT) sono diventate di recente disponibili anche commercialmente. Queste nuove metodiche integrano gli strumenti di imaging piu consolidati come la topografia a scansione a fessura Orbscan e la biomicroscopia ultrasonora. Tutti gli strumenti promettono informazioni quantitative e imaging qualitativo della cornea e della camera anteriore dell?occhio. Permettono una quantificazione dell?angolo tramite il calcolo dell?angolo fra la superficie dell?iride e la superficie posteriore corneale (23).
Per confrontare lo spessore centrale corneale negli occhi con CHC Grewal e Coll. lo hanno misurato con l?imaging sequenziale Sheimpflug, l?AS-OCT e la tachimetria con ultrasuoni ed hanno riscontrato esserci una differenza statisticamente significativa fra le tre metodiche con le misure consistentemente piu grosse con l?uso della tachimetria ultrasonora (24).

Lenti a contatto
Le forme fruste e lievi di CHC possono essere corrette con successo con lenti a contatto con idrogel. I modelli con la piu alta permeabilita all?ossigeno e rigidi al silicone-idrogel danno una migliore correzione nel CHC rispetto alle lenti a contatto convenzionale ad idrogel e, recentemente, sono state sviluppate nuove lenti a contatto morbide su misura per il controllo dell?aberranza per migliorare la vista in pazienti con gradi 1 o 2 di CHC (3-25). Mentre per le alterazioni lievi o moderate possono essere usate le lenti toriche morbide o semirigide, le irregolarita corneali gravi richiedono l?uso di lenti rigide permeabili al gas per correggere il vario grado di astigmatismo (26).
Le lenti a contatto rigide con gas tisifilcon A (Menicon Z) hanno la piu elevata permeabilita all?ossigeno; con queste lenti Szczotka-Flynn e Patel hanno riscontrato una percentuale dell?82% di successo del trattamento per quanto riguarda una fisiologia corneale accettabile, il comfort e l?acuita visiva (27).
Nello studio di Schornack e Patel i pazienti venivano indirizzati a valutazione per lenti corneali dopo aver escluso tutte le altre opzioni non chirurgiche; se le lenti standard non erano ben accettate, venivano disegnate delle lenti personalizzate (lenti Jupiter) in stretto contatto con i fabbricanti e queste lenti si sono rivelate provviste di un accettabile comfort e di una buona acuita visiva per i pazienti con CHC (28).
Nello studio di Elias e Coll. i pazienti piu giovani (sotto i 18 anni), che avevano un?acuita visiva di 20/40 o maggiore ed i cui occhi si adattavano alle lenti a contatto e non avevano una curvatura minore di 51.10 D non venivano , di solito, avviati al trapianto corneale. Gli stessi Autori hanno osservato che l?apice corneale ha una localizzazione mal sicura, che spiega la differente difficolta di adattamento alle lenti corneali: in tutti i pazienti con una determinata posizione dell?apice (fuori di quella superiore) e con valore di curvatura superiori a 66 D l?adattamento era buono. Negli occhi con apice centrale l?adattamento era piu semplice (29).

Anello intracorneale
Gli anelli intracorneali sono piccoli pezzi di materiale sintetico che vengono impiantati nella profondita dello stroma corneale per aiutare a generare modificazioni della curvatura corneale e variazioni di rifrattivita. Gli impianti iniziali erano eseguiti con anelli completi inseriti attraverso una singola incisione alla periferia della cornea in un canale corneale circonferenziale, ma per rendere l?intervento piu semplice ed evitare possibili complicazioni secondarie all?incisione, questi impianti vengono rimodellati in anelli incompleti e, da ultimo, con anelli a forma di C, chiamati segmenti di anelli intracorneali (ICRS) (30). Sono stati sviluppati ed utilizzati 2 diversi tipi di ICRS per profilo geometrico e diametro: Intacs e Ferrara; gli anelli Kera, sviluppati anni dopo specificamente per il CHC, sono abbastanza simili ai Ferrara per disegno, composizione e spessore.
Il gruppo di ricerca di Pinero ha evidenziato una miglior acuita visiva e qualita di topografia corneale ed una maggiore e significativa riduzione nell?equivalente di sfericita, usando gli anelli Intacs (30), nei pazienti con stadi meno avanzati della malattia. Con gli anelli di Ferrara e Kera sono stati descritti buona visuale e miglioramenti degli indici di aberrometria anche in pazienti con CHC di grado 3 e 4 (31-32-33); Boxer Wackler et Al. hanno evidenziato miglioramento della acuita visiva e dell?astigmatismo in cornee dopo impianto di ICRS (34). Sebbene e stato dimostrato che gli impianti di ICRS sia con tecnica chirurgica meccanica, che laser assistita diano entrambi una buona acuita visiva e successo nella rifrattivita, la procedura meccanica sembra essere piu frequentemente associata a complicazioni (30).
Cross-linking (collegamento a incroci) del collagene corneale (CXL)
Il cross linking del collagene corneale con riboflavina e ultravioletti-A (UVA) e una nuova tecnica di rafforzamento del tessuto corneale usando la riboflavina come foto sintetizzatore e gli UVA per aumentare la formazione di legami covalenti inter e intrafibrillari per ossidazione foto mediata. L?apopatosi di cheratociti nel segmento anteriore dello stroma corneale fino ad una profondita di 300 micron e stata descritta con questa tecnica ed e stata chiaramente dimostrata la linea fra la cornea trattata e quella non trattata. Dopo CXL nello stroma viene ridotta la popolazione dei cheratociti fino alla profondita di circa 300 micron e la ripopolazione di quest?area avviene circa dopo 6 mesi. Finche la cornea trattata ha uno spessore minimo di 400 micron (come raccomandato), l?endotelio corneale non verra danneggiato e neppure le strutture piu profonde come il cristallino e la retina (35-36). La maggior indicazione al CXL e inibire la progressione dell?ectasia corneale come si ha nel CHC. Per l?uso clinico e richiesta una sorgente emittente raggi UVA in modo uniforme, che deve essere continuamente valutata. La riboflavina nella cornea serve anche come ulteriore strato protettivo, che, si e visto, penetra a piu di 400 micron dopo 30 minuti di applicazione sulla camera anteriore, dove diviene visibile con una lampada a fessura come un bagliore giallo (36).
Il CXL puo essere eseguito con o senza rimozione dell?epitelio: La procedura chirurgica deve essere eseguita in condizioni sterili in sala operatoria. Il trattamento chirurgico accettato include la deepitelizzazione per una piu efficiente penetrazione della riboflavina e per esporre lo stroma sottostante al completo assorbimento della riboflavina. L?abrasione dell?epitelio corneale viene fatta sotto anestesia locale e la soluzione di riboflavina (0,1-20% in destrano) e quindi applicata alla cornea ogni 3 minuti per 30 minuti. L?irradiazione con UVA e eseguita usando un sistema ottico, che consiste in un apparato di 7 diodi UVA con un potenziometro in serie che permette la regolazione del voltaggio (36-37). Dopo il trattamento, viene instillata una goccia di oflaxacina per uso topico allo 0,3% e un bendaggio viene posizionato fino a riepitelizzazione : Si istruisce il paziente a istillarsi ofloxacina topica e desametazone fosfato topico 4 volte al di (36). Nella procedura CXL senza rimozione d3ell?epitelio, sono state usate varie sostanze per sciogliere le forti giunzioni dello strato epiteliale e per aumentare la penetrazione della riboflavina: ad esempio una soluzione di riboflavina contenente benzalconio cloridrico (BAK), ma attualmente non vi sono revisioni di lavori che presentino i risultati di questo approccio. In uno studio di Jankov et Al., gli Autori trovarono che la progressione del CHC era bloccata in tutti i pazienti, in cui vi era stata una attiva progressione 6 mesi prima del trattamento e che dopo il trattamento nessun occhio aveva perduto gradi di acuita visiva corretta con occhiali: 12 mantenevano la stessa acuita, uno ha guadagnato un grado, cinque guadagnarono 2 gradi, ed un paziente guadagno tre gradi di acuita visiva (38).
Terapia con collegamento a incroci del collagene corneale (CXL) + impianto di anello intracorneale (ICRS)
Coskunseve e Coll. hanno comparato le metodiche terapeutiche combinate di ICRS e CXL in pazienti affetti da CHC progressivo (39). Il motivo chiave per l?indicazione al trattamento con collegamento in croci del collagene corneale con riboflavina e ultravioletti e la capacita di inibire la progressione dell?ectasia corneale (come avviene nel CHC), d?altro canto l?impianto dell?anello intracorneale e un trattamento minimamente invasivo per la terapia del CHC. Sebbene il CLX sia in grado di fermare o rallentare la progressione dell?ectasia, senza significative variazioni della sua forma, l?ICRS appiattisce e regolarizza la cornea senza influire sulle proprieta biochimiche della cornea come causa sottostante dell?ectasia. L?impianto del CRS, seguito da CLX da un netto miglioramento del CHC: l?acuita visiva corretta e non corretta migliora, i valori di equivalente sferico medio (SE), di cilindricita e di cheratometria media sono ridotti in questi pazienti.
Trapianto corneale (Cheratoplastica penetrante (PK))
Il PK e una procedura ben standardizzata che viene spesso eseguita in pazienti con forme medie o gravi di CHC, che non tollerano di portare le lenti. I pazienti con CHC hanno circa il 10-20% di possibilita di essere sottoposti a trapianto corneale prima della loro morte. Molti di questi pazienti recuperano una acuita visiva di 20/40 o maggiore dopo l?interventi di PK. Per la natura avascolare della cornea il trapianto ha successo nel 93-96% dei casi. I miglioramenti nelle banche degli occhi e nelle tecniche chirurgiche ci permette ora di eseguire questo intervento a pazienti ambulatoriali con minimo disagio per il paziente. Una ripresa completa della visione puo, pero, richiedere piu di sei mesi. Il trapianto corneale a tutto spessore rompe l?integrita strutturale e immunologica dell?occhio. Anche se la durata dell?innesto dopo PK sia aumentata, il rischio cumulativo di rigetto a 10 anni rimane del 21% (40-41). L?idrope acuta non e necessariamente un ?indicazione al PK, perche in vari casi l?idrope si risolve e le cicatrici residue sono fuori del campo visivo; i pazienti con idrope possono essere trattati inizialmente con cicloplegici, antiinfiammatori steroidei o non steroidei e soluzione di sodio-cloruro al 5% (6).
Cheratoplastica lamellare o cheratoplastica lamellare profonda (DLP)
La DLP elimina la possibilita di reazione endoteliale ed ha un effetto minimo sul numero di cellule endoteliali. Archilia nel 1984 descrisse l?uso di iniettare aria dentro lo stroma corneale per facilitare la dissezione sotto la membrana ?descemet? (DM). Questa tecnica porta a ridurre la zona di foschia interfacciale con il risultato di una migliore visuale postoperatoria, ma la frequenza di perforazione intraoperatoria era elevata (39,2%) (42). Anwar e Teichmann (43) nel 2002 descrissero la tecnica della ?grossa bolla?, in cui, dopo una parziale trapanazione dello spessore, viene iniettata dell?aria entro lo stroma corneale per creare una larga bolla fra la DM e lo stroma corneale. Questa tecnica da il vantaggio di una allentata adesione fra la DM e lo stroma posteriore e usa la pressione pneumatica per staccare la DM iniettando aria entro la profondita dello stroma. Come con la idrodissezione o viscodissezione, l?aria iniettata nel piano corretto, produce un distacco cupoliforme della DM che puo essere identificato da un anello sotto il microscopio ottico (Grossa bolla) (44). Questa tecnica permette una esposizione sicura della DM con un rischio piu basso di perforazione. Con la DLK le perforazioni intraoperatorie erano 16 (9%) nella casistica di Anwar e le micro perforazioni non correlate direttamente all?iniezione d?aria erano il 15,3% nei 2 occhi nella serie di Fogla (40-43). I risultati postoperatori, pero, dell?intervento di DLP nei pazienti con cheratocono non sono stati studiati in modo estensivo come per la cheratoplastica penetrante (43)

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