E' una malattia da accumulo di lipidi, con eredita autosomica recessiva, caratterizzata da xantomi tendinei, della sostanza bianca dell'encefalo, dei polmoni, e da spasticita, atassia, paralisi piramidale, ritardo mentale, demenza, cataratte precoci e aterosclerosi. E' associata con livelli elevati di colestanolo nel plasma e nei tessuti e da deficit di sintesi degli acidi biliari, con deposizione di colestanolo nel sistema nervoso centrale e nella mielina dei nervi periferici. Le lesioni contengono colesterolo e deidrocolesterolo. (Dorland, 28th ed). 'Medline Thesaurus.

Nel 1998 sono state censite alcune centinaia di pazienti con questa malattia, cinquantadue dei quali erano stati studiati dal punto di vista molecolare. La maggior parte dei pazienti proviene dal Giappone, dagli Stati Uniti, dai Paesi Bassi e da Israele; casi sporadici si sono presentati in altri Paesi.
Nei pazienti con xantomatosi cerebrotendinea (XCT) si sviluppano gradualmente, nel corso di tutta la vita, numerosi segni clinici. Questi includono xantomi del tendine d'Achille, xantomi tuberosi, disturbi neurologici, ritardo mentale e cataratta. Inoltre, alcuni pazienti presentano insufficienza respiratoria e malattie cardiovascolari; in qualche caso si sono manifestate alterazioni endocrinologiche. Una recente indagine su due grandi famiglie di etnia drusa residenti nello stesso villaggio (nello stato d'Israele) ha consentito una investigazione dettagliata delle manifestazioni eta-correlate della malattia. In queste famiglie la delezione di una singola base (delC376) causava la XCT in dieci pazienti. Nonostante il fatto che la stratificazione per eta indicasse uno sviluppo graduale di quasi tutti i principali segni della malattia, si sono registrate delle eccezioni; ad esempio, alcuni pazienti non sviluppavano xantomi o epilessia nemmeno in eta avanzata. Anche altri ricercatori hanno accertato che la sviluppo dei sintomi puo essere variabile; diversi pazienti possono avere un ritardo mentale gia nell'infanzia mentre altri hanno una intelligenza normale anche a sessantanni. Gli xantomi tendinei compaiono piu spesso tra la terza e la quarta decade ma possono apparire anche a quindici anni, di solito interessano il tendine d'Achille ma possono colpire le tuberosita tibiali, i tendini estensori delle dita e il tricipite. Dal punto di vista istologico questi xantomi sono simili a quelli dell'ipercolesterolemia familiare e la distinzione tra i due tipi richiede la quantificazione del loro contenuto di colestanolo.
Un recente studio di casi di XCT gia caratterizzati a livello molecolare, ha concluso che tra le manifestazioni neurologiche precoci figurano un ritardo mentale moderato e una neuropatia periferica. La spasticita, spesso associata all'atassia, si sviluppa di solito tra la seconda e terza decade di vita e si aggrava al crescere dell'eta. Durante la quarta o quinta decade il paziente puo diventare completamente invalido. Nelle fasi piu avanzate della malattia, la spasticita, i tremori e l'atassia peggiorano parallelamente all'ingrossamento degli xantomi. Puo comparire epilessia e i pazienti possono soffrire di incontinenza vescicale e intestinale, inoltre, c'e la perdita della sensibilita dolorifica e vibratoria e puo esserci difficolta alla deglutizione. Il decesso avviene di solito tra la quarta e la sesta decade per infarto del miocardio o per progressivo deterioramento neurologico dovuto, per esempio, a paralisi pseudobulbare.
L'osteoporosi e descritta frequentemente e puo predisporre a fratture precoci. Nella xantomatosi cerebrotendinea possono comparire anche disturbi psichiatrici che talvolta precedono quelli neurologici. Alcuni pazienti hanno delusioni, allucinazioni e catatonia che ricordano i disturbi presenti nella schizofrenia (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

Le principali manifestazioni cliniche della xantomatosi cerebrotendinea (XCT) sono causate dall'accumulo di colestanolo e colesterolo in quasi tutti i tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. Vi e una intesa generale sul fatto che il difetto primario nei pazienti con XCT sia localizzato a livello della biosintesi degli acidi biliari e che l'accumulo di steroli neutri sia secondario a tale difetto.
In passato e stata oggetto di discussione la sede esatta del difetto di clivaggio della catena laterale nell'ambito della biosintesi degli acidi biliari. E' ora chiaro che il difetto metabolico fondamentale e localizzato in corrispondenza della 27-idrossilasi mitocondriale (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).
La sterolo 27-idrossilasi (Cyp27) e un membro della famiglia del citocromo mitocondriale P-450 caratterizzato da un'ampia distribuzione tessutale e d'organo e da un'ampia specificita di substrato. L'enzima e importante per la biosintesi degli acidi biliari, ma gli e stato attribuito un ruolo anche nella rimozione del colesterolo dai tessuti extraepatici, nella regolazione dell'omeostasi del colesterolo e nel metabolismo della vitamina D.
La sterolo 27-idrossilasi catalizza la prima reazione di degradazione della catena laterale steroidea nel corso della biosintesi epatica degli acidi biliari. Nel fegato dei mammiferi, la 7'-idrossilazione del colesterolo e la tappa iniziale e limitante della principale via metabolica che produce acidi biliari. La idrossilazione del colesterolo in posizione 27 avviene in un secondo tempo e ha come substrato un intermedio 7-idrossilato. In una via biosintetica alternativa la 27-idrossilazione del colesterolo e la prima tappa, seguita da una idrossilazione in posizione 7 catalizzata da una specifica ossisterolo 7'-idrossilasi. In una sequenza di sintesi secondaria di recente scoperta, la sterolo 27-idrossilasi extraepatica converte il colesterolo in 27-idrossicolesterolo oppure in acido 3?-idrossi-5-colestenoico, questi prodotti vengono trasportati nel fegato e convertiti in acidi biliari.
La sterolo 27-idrossilasi svolge anche un'attivita 25-idrossilasica nei confronti della vitamina D e agisce come una 1'-idrossilasi nei confronti della 25-idrossivitamina D (colecalciferolo). Dato che anche un citocromo P-450 microsomiale catalizza l'idrossilazione in posizione 25 della vitamina D, l'importanza relativa della sterolo 27-idrossilasi non e conosciuta.
Il 27-idrossicolesterolo, prodotto dalla sterolo 27-idrossilasi a partire da colesterolo, e, nelle cellule coltivate, un potente inibitore della sintesi di colesterolo. Per questo motivo e sulla base di studi con inibitori della sterolo 27-idrossilasi, e stato suggerito che il Cyp27 abbia un ruolo nella regolazione dell'omeostasi del colesterolo. L'importanza di questo meccanismo e pero controversa. Esperimenti condotti sui topi, in cui il colesterolo veniva marcato con deuterio in posizione 27, con una conseguente ridotta disponibilita all'idrossilazione nella stessa posizione, ha mostrato che l'attivita della sterolo 27-idrossilasi ha un'influenza diretta minima o inesistente sulla inibizione della sintesi di colesterolo indotta dal colesterolo stesso.
A causa del difetto enzimatico i pazienti con XCT hanno una ridotta sintesi degli acidi biliari, in particolare dell'acido chenodeossicolico. Nei malati l'acido colico si produce grazie a una via che ha come intermedi degli alcoli biliari idrossilati in posizione 25, in condizioni normali questa via biosintetica e di poca importanza, sia nell'uomo che nel ratto. A causa della ridotta produzione di acidi biliari si riduce anche l'inibizione esercitata sulla colesterolo 7'-idrossilasi che risulta invece stimolata; di conseguenza, la quantita di alcoli biliari che viene prodotta e che si ritrova poi nella bile e nelle feci, risulta nell'ordine dei grammi. Un'altra conseguenza della malattia e l'eccessiva produzione e accumulo di colestanolo. La maggior parte di questa produzione deriva dall'accumulo di un intermedio nella sintesi della bile acida, denominato 7'-idrossi-4-colesten-3-one, che puo essere trasformato in colestanolo dagli enzimi epatici.

I pazienti con XCT hanno valori di colesterolo nella norma, ma nonostante questo fatto tendono a sviluppare xantomi e aterosclerosi precoce. E' stata considerata la possibilita che questo fenomeno sia dovuto alla ridotta eliminazione del colesterolo contenuto nei macrofagi operata dalla sterolo 27-idrossilasi.
Le alterazioni del metabolismo della vitamina D descritte in alcuni casi non sembrano riguardare la globalita dei malati (Rosen H, Reshef A et al. Markedly reduced bile acid synthesis but maintained levels of cholesterol and vitamin d metabolites in mice with disrupted sterol 27-hydroxylase gene. J Biol Chem. 1998;273(24):14805-14812).

La xantomatosi cerebrotendinea (XCT) va sospettata in tutti i pazienti con xantomi e colesterolemia nella norma o poco elevata. Questa diagnosi va presa in considerazione anche in tutti i casi di cataratta giovanile senza una chiara causa. Queste manifestazioni caratteristiche possono precedere anche di decenni le alterazioni neurologiche della malattia. A causa della lenta evoluzione difficilmente si giunge alla diagnosi di malattia prima della seconda decade di vita a meno che non vi sia gia un sospetto per motivi genetici.
La diagnosi puo essere fatta quantificando il colestanolo sierico mediante la gas cromatografia, se possibile dovrebbero essere analizzati anche la bile e gli xantomi. La difficolta di separare colestanolo e colesterolo mediante un semplice passaggio gas cromatografico puo essere tale da richiedere una fase di prepurificazione. Dato che il trimetilsilil etere del colesterolo ha nel suo spettro di massa uno specifico ione a m/z (rapporto massa/carica) 306 che non compare nel corrispondente derivato del colesterolo il monitoraggio ionico selettivo risulta una tecnica adatta per il dosaggio. L'analisi mediante cromatografia liquida ad alta risoluzione del derivato benzoilico del colestanolo e la cromatografia a fase inversa su strato sottile sono entrambe tecniche adatte alla determinazione quantitativa.
Nei laboratori specializzati la diagnosi puo essere ottenuta dosando, ad esempio, il 5?-colestano-3',7',12',23,25-pentolo nelle urine. Il gruppo di ricerca di Koopman ha suggerito un semplice test urinario per lo screening della xantomatosi cerebrotendinea in grandi popolazioni. Questa tecnica prevede l'utilizzo di un kit commerciale per l'analisi degli acidi biliari 7 alfa idrossilati presenti nelle urine. La positivita al test richiede una conferma con un procedimento piu specifico, la spettroscopia di massa a bombardamento con atomi veloci (FAB-MS) e un test di conferma eccellente.
La dimostrazione conclusiva della mancanza della sterolo 27-idrossilasi puo essere fatta con le colture di fibroblasti o con il dosaggio del 27-idrossicolesterolo nel plasma.
In linea di principio dovrebbe essere possibile individuare gli eterozigoti misurando l'attivita della sterolo 27-idrossilasi nei fibroblasti in coltura. Questo metodo e poco pratico perche richiede fibroblasti di controllo provenienti da vari individui. Il gruppo di ricerca di Koopman ha proposto un metodo piu semplice basato sull'osservazione che quando i portatori della malattia e i pazienti sani erano trattati con colestiramina in modo da stimolare la sintesi endogena di acidi biliari, l'escrezione urinaria del 5?-colestano-3',7',12',23,25-pentolo aumentava nel portatore mentre rimaneva invariata nel soggetto sano. Questo test potrebbe essere utile nel counselling genetico dei portatori di XCT e nella diagnosi neonatale in famiglie in cui la mutazione del Cyp27 non e ancora stata identificata.
In varie popolazioni mondiali sono state individuate mutazioni del Cyp27 che si realizzano con una certa frequenza. L'elevata prevalenza di queste mutazioni in alcuni Paesi potrebbe essere in relazione ad un founder effect o ad altri meccanismi attualmente sconosciuti. In queste popolazioni la diagnosi genetica potrebbe essere uno strumento rapido e poco costoso per la diagnosi clinica e il counselling genetico. E' atteso che in futuro ci sara un aumento dei casi diagnosticati per un'aumentata consapevolezza della malattia e per lo screening genetico di famiglie a rischio.
I vantaggi della diagnosi precoce della xantomatosi non possono essere sottolineati abbastanza; se la malattia e diagnosticata nella prima infanzia la terapia con acido chenodeossicolico e inibitori della HMG CoA redattasi potrebbe prevenire la comparsa di danni irreversibili al sistema nervoso centrale e almeno alcune delle altre importanti manifestazioni della malattia (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

Il gruppo di ricerca di Salen ha per primo trattato con acido chenodeossicolico i malati con XCT: e stato mostrato che l'espansione del deficitario pool di acidi biliari determinava un calo del colestanolo plasmatico e che si riduceva la velocita di produzione di colesterolo e colestanolo. Inoltre, la HMG CoA reduttasi, che e l'enzima limitante della sintesi del colesterolo, veniva inibito di quattro volte durante la terapia e gli alcoli biliari quasi scomparivano dalla bile. E stato riportato che in diversi pazienti trattati con acido chenodeossicolico ci sia stato una regressione della disabilita neurologica con miglioramento della demenza, miglior orientamento innalzamento del QI e aumento di forza e indipendenza.
L'acido colico e chenodeossicolico possono essere usati per inibire la produzione di colestanolo in pazienti con la Xantomatosi cerebrotendinea.
La terapia con gli inibitori della HMG CoA reduttasi (statine) puo ulteriormente abbassare i livelli di colestanolo plasmatici nella XCT. La terapia combinata con acido chenodeossicolico potrebbe ridurre la produzione dei precursori degli acidi biliari, potenzialmente convertibili in colestanolo (C. Scriver et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

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