La malattia di Fabry (MF)e una malattia ereditaria, legata al cromosoma X, da accumulo lisosomiale dovuta ad un difetto genetico del gene GLA che codifica la proteina dell'enzima alfa-galattosidasi. La deficienza dell?idrolasi lisosomiale alfa-galattosidasi (GalA), che e coinvolta nell?eliminazione dei glicosfingolipidi, porta ad un progressivo accumulo di globotriasilceramide (GB3) in molti tessuti e nell?endotelio vascolare. L?accumulo nelle cellule endoteliali provoca una occlusione dei piccoli vasi sanguigni ed uno stato pretrombotico. L?interessamento delle cellule renali, inclusi i podociti, si manifesta con proteinuria e progressiva insufficienza renale. Una cardiomiopatia e una disfunzione dei muscoli striati risulta da un deposito di materiale nelle cellule muscolari. Altre cellule affette sono le cellule muscolari lisce, le cellule delle ghiandole sudoripare con una anomala produzione di sudore, le fibre muscolari che fanno rizzare i peli, i macrofagi tessutali, i neuroni centrali in alcune aree, i neuroni ganglionari gastrointestinali, gli astrociti e le cellule meningeee. L?interessamento delle cellule dei gangli del sistema nervoso autonomo puo essere fra le cause deglle crisi di dolore nella MF. Nessun gruppo etnico e esente.Nei maschi emizigoti, gli angiocheratomi cutanei, le acro parestesie e lo scarso sudore sono fra i sintomi piu precoci, che iniziano di solito nell?infanzia. Le piu tardive complicazioni, potenzialmente letali, sono la cardiomiopatia, le patologie cerebrovascolari e gastrointestinali e l?insufficienza renale.Il fenotipo nelle femmine eterozigoti e molto variabile, dovuto in parte alla casuale inattivazione del cromosoma X. Mentre una volta era desritto come un disordine recessivo, legato al cromosoma X con sintomi clinici poco frequenti nelle donne, dati piu recenti suggeriscono che le donne possono certamente essere affette dalle tipiche manifestazioni della MF.La terapia di sostituzione enzimatica (TSE), mediante infusione endovenosa del recombinante umano alfa-galattosidasi A, riduce consistentemente i livelli di GB3 nel plasma e riduce le inclusioni nei lisosomi delle cellule vascolari endoteliali. Gli effetti della TSE non e cosi evidente negli altri tessuti; cio suggerisce che il trattamento iniziato precocemente nel corso della malattia puo dare effetti anche su molti altri tessuti, ma non tutte le complicazioni di questa malattia rispondono bene alla terapia sostitutiva (1-5).

Le manifestazioni cliniche della malattia di Fabry dipendono soprattutto dalla progressiva deposizione di triesosideceramide nell'endotelio vascolare.Il doloreIl sintomo piu invalidante della malattia e il dolore. Due tipi di dolore sono stati descritti: crisi episodiche e malessere persistente. Le crisi dolorose generalmente iniziano nell'infanzia o nella prima adolescenza e segnano l'inizio dei sintomi clinici della malattia. Tali 'crisi di Fabry', che possono durare da minuti a parecchi giorni, sono caratterizzate da dolore straziante, bruciante, avvertito inizialmente ai palmi delle mani e alle piante dei piedi. Spesso il dolore si irradia alle estremita prossimali o ad altre parti del corpo. Attacchi di dolore ai fianchi o all'addome possono simulare un'appendicite o una colica renale. Le crisi di dolore sono generalmente scatenate da febbre, esercizio, fatica, stress emozionali, rapidi cambiamenti di temperatura ed umidita. Con l'avanzare dell'eta, le crisi periodiche generalmente diminuiscono in frequenza e gravita; comunque, in alcuni pazienti, esse si possono verificare piu frequentemente, ed il dolore puo essere cosi atroce che il paziente puo meditare il suicidio. Poiche il dolore e generalmente associato a febbre non elevata e ad aumento della velocita di eritro-sedimentazione, tali sintomi possono spesso portare alla diagnosi erronea di febbre reumatica, nevrosi o eritromelalgia. Oltre a queste crisi episodiche, la maggior parte dei pazienti lamenta un disturbo fastidioso e persistente a livello delle mani e dei piedi, caratterizzato da parestesie dolorose e da senso di formicolio. Tali acroparestesie possono verificarsi ogni giorno, generalmente durante il tardo pomeriggio, e possono rappresentare una forma attenuata di crisi episodiche dolorose. Nonostante il dolore sia il segno distintivo della malattia, circa il 10-20% dei pazienti adulti non presenta una storia di crisi di dolore o di acroparestesie. In molti casi, i pazienti imparano ad adattarsi al dolore attraverso un cambiamento del loro stile di vita allo scopo di evitare i fattori scatenanti le crisi.Lesioni cutaneeLe angectasie possono essere una delle prime manifestazioni della malattia e possono condurre alla diagnosi nell'infanzia. Con l'eta si assiste ad un progressivo incremento nel numero e nelle dimensioni delle lesioni vascolari cutanee. Tipicamente gli angiocheratomi si sviluppano lentamente come angectasie puntate, di colore rosso scuro o blu nero, sulla superficie cutanea. Le lesioni possono essere piane o leggermente rilevate e non diventano piu chiare alla pressione. Nelle lesioni piu grandi si puo notare una lieve ipercheratosi. Gruppi di lesioni sono piu diffusi tra l'ombelico e le ginocchia, con tendenza a simmetria bilaterale. Le anche, la schiena, i glutei, le cosce, il pene e lo scroto sono piu frequentemente coinvolti, ma esiste una grande variabilita nel modello di distribuzione e nella diffusione delle lesioni. E comune l'interessamento della mucosa orale e della congiuntiva; anche altre mucose possono essere coinvolte. Sono state riportate varianti della malattia senza le caratteristiche lesioni cutanee. Nonostante le angectasie possano non essere subito evidenti in alcuni pazienti, un attento esame della cute, soprattutto dello scroto e dell'ombelico, puo rilevare lesioni isolate. Oltre alle lesioni vascolari, anidrosi, o piu comunemente ipoidrosi, e un riscontro precoce e pressoche costante. Manifestazioni vascolari cardiache, renali e cerebrali All'aumentare dell'eta, i sintomi principali dipendono dall'accumulo progressivo di glicosfingolipide nel sistema vascolare cardiaco, cerebrale e renale. L'interessamento cardiaco si verifica nella maggior parte dei maschi emizigoti. Rilievi precoci comprendono ipertrofia del ventricolo sinistro, interessamento valvolare, alterazioni della conduzione. L'insufficienza mitralica, da prolasso valvolare, rappresenta la lesione valvolare piu frequente ed e generalmente presente nell'infanzia o nell'adolescenza. L'interessamento del miocardio e, frequentemente, del sistema di conduzione determina alterazioni elettrocardiografiche, quali la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra, modificazioni del tratto ST, inversioni dell'onda T. Sono state descritte altre alterazioni quali aritmie, tachicardia sopraventricolare parossistica ed un intervallo PR corto. Manifestazioni tardive possono comprendere angina pectoris, ischemia ed infarto miocardico, scompenso cardiaco congestizio, insufficienza mitralica grave. Tali riscontri possono essere accentuati da ipertensione arteriosa sistemica, dovuta all'interessamento vascolare dei vasi del parenchima renale. La progressiva deposizione di glicosfingolipide nel rene determina proteinuria ed altri segni di danno renale, con graduale deterioramento della funzione renale e sviluppo di azotemia nell'eta adulta. Durante l'infanzia e l'adolescenza, proteine, cilindri, globuli rossi, cellule renali e del tratto urinario desquamate possono comparire nelle urine. Ammassi lipidici birifrangenti con le caratteristiche 'croci di Malta' possono essere osservati liberi nelle urine e all'interno di cellule desquamate del sedimento urinario attraverso il microscopio a luce polarizzata. Con l'eta, il progressivo peggioramento della funzione renale si manifesta con proteinuria significativa, isostenuria (peso specifico tra 1008 e 1012), alterazioni di altre funzioni tubulari renali, quali riassorbimento tubulare, secrezione ed escrezione. Si manifestano occasionalmente poliuria ed una sindrome simile al diabete insipido vasopressina-resistente. Le manifestazioni cerebrovascolari dipendono soprattutto dall'interessamento multifocale dei piccoli vasi. Le piu gravi complicazioni neurologiche della MF sono gli attacchi ischemici transitori (TIA) e l?ictus. Piu del 25% dei pazienti hanno avuto eventi cerebrovascolari nel corso della loro malattia (eta media di 34 anni nei maschi e di 54 anni nelle femmine). Segni e sintomi premonitori clinici possono essere: sordita, vertigini, emicrania e diplopia. Si deve sempre tener in mente che non solo i pazienti affetti da MF hanno elevato rischio di ictus, ma anche che si deve escludere la malattia di Fabry in tutti i pazienti di eta minore di 55 anni che presentino TIA o ictus. Cambiamenti di personalita e comportamenti psicotici possono manifestarsi con l'aumentare dell'eta. Uno stato di disorientamento temporaneo e confusione possono manifestarsi in associazione con squilibri elettrolitici, generalmente secondari alla malattia renale. Segni neurologici gravi possono essere presenti senza che ci sia evidenza di trombosi o ipertensione; essi sono presumibilmente dovuti alla malattia occlusiva multifocale dei piccoli vasi.Manifestazioni oculariL'interessamento oculare e piu evidente a livello di cornea, cristallino, congiuntiva e retina. Una caratteristica opacita corneale, osservabile solo al microscopio con lampada a fessura, si riscontra nei maschi affetti e nella maggior parte delle femmine eterozigoti. La lesione piu precoce e rappresentata da un opacamento diffuso nello strato subepiteliale. In casi piu avanzati, le opacita appaiono come strisce spiraliformi, originanti da un vortice centrale ed estendentisi verso la periferia della cornea. Tipicamente, le opacita spiraliformi sono color crema e localizzate inferiormente; comunque, possono anche avere color marrone-oro e possono essere molto indistinte. Un reperto simile alla distrofia corneale di Fabry, si manifesta nei pazienti in terapia da lungo tempo con clorochina od amiodarone. Sono stati descritti due tipi di alterazioni del cristallino. Un deposito capsulare anteriore o subcapsulare e stato osservato in circa un terzo dei maschi emizigoti, ma raramente nelle femmine eterozigoti. Tipicamente tali opacita corneali sono bilaterali e localizzate inferiormente. Frequentemente assumono una distribuzione ad elica. Una seconda e potenzialmente patognomonica opacita lenticolare e stata osservata sia negli emizigoti che negli individui eterozigoti. Puo essere la prima manifestazione oculare a comparire. L'opacita e posteriore e lineare ed appare come un deposito di materiale fine granulare, biancastro, pressoche translucido, a forma di macchia, sopra o vicino alla capsula posteriore del cristallino. Tali linee generalmente si irradiano dalla parte centrale della corteccia posteriore. Tale opacita atipica e stata denominata cataratta di Fabry ed e meglio visibile con la retroilluminazione. Le lesioni vascolari della retina e della congiuntiva sono di comune riscontro e rappresentano un'espressione dell'interessamento vascolare sistemico. Tali lesioni vascolari si manifestano precocemente nei soggetti normotesi e sono caratterizzate da tortuosita lievi o marcate dei vasi retinici e congiuntivali. E presente una dilatazione aneurismatica delle venule a parete sottile cosi come una dilatazione angolare, segmentaria e a salsiccia delle vene, tipicamente visibile sulla congiuntiva bulbare inferiore. Con il progredire della malattia, possono sovrapporsi le alterazioni corneali associate allo sviluppo di ipertensione e di uremia. La funzione visiva non e compromessa dalle lesioni vascolari nella retina e nella congiuntiva o dalla distrofia corneale. Comunque, la perdita improvvisa di acuita visiva puo verificarsi nei maschi come risultato di occlusione totale unilaterale dell'arteria retinica centrale. Altre manifestazioni oculari comprendono edema palpebrale in assenza di insufficienza renale, fibre nervose mieliniche irradiantisi dal disco ottico, papilledema, edema peripapillare, nistagmo, oftalmoplegia internucleare ed occlusione venosa retinica. Sintomi gastrointestinaliEpisodi di diarrea, dolore addominale, ed in misura minore, nausea, vomito e dolore ai fianchi sono i disturbi gastrointestinali piu comuni. Tali sintomi possono essere correlati al deposito di glicosfingolipidi nei piccoli vasi e nei gangli autonomici intestinali. Sono state descritte acalasia e diverticolosi digiunale, che puo comportare perforazione del piccolo intestino. Nonostante sia stato riportato malassorbimento intestinale, esso non rappresenta una caratteristica riconosciuta della malattia. Nonostante circa il 33% dei maschi affetti manifesti sintomi gastrointestinali, essi non sono riscontrabili in tutti i pazienti. Altre manifestazioni clinicheData la distribuzione viscerale ubiquitaria dei depositi di glicosfingolipidi, segni e sintomi della malattia possono manifestarsi a carico di molti organi. Possono essere osservate alterazioni minori all'elettroencefalogramma (EEG) e conduzione nervosa periferica rallentata all'elettromiogramma (EMG). Sono state segnalate alterazioni acustiche e vestibolari; una perdita uditiva delle frequenze elevate e un riscontro praticamente costante nei maschi affetti. Molti pazienti hanno manifestato bronchiti croniche, respiro sibilante o dispnea con blocco alveolo-capillare. Negli adulti puo essere presente linfedema delle gambe senza ipoproteinemia, varici, o qualsiasi manifestazione clinica di malattia vascolare. Molti pazienti hanno varicosita ed emorroidi. E stato anche descritto priapismo. L'anemia e probabilmente dovuta a ridotta sopravvivenza eritrocitica. La milza non e aumentata di volume. Molti pazienti presentano evidenza di interessamento muscoloscheletrico. Una deformita permanente caratteristica origina dalle modificazioni delle articolazioni interfalagee distali delle dita, causanti limitazione dei movimenti di estensione delle articolazioni distali. Le modificazioni ossee sono caratterizzate da ossificazioni multiple entesopatiche, a livello delle inserzioni delle strutture fibrose, ed erosioni intra ed extraarticolari. Sono stati anche descritti: necrosi della testa femorale o dell'astragalo; opacita multiple, simili ad aree infartuali, nelle teste femorali; interessamento di metacarpi, metatarsi, e dell'articolazione temporo-mandibolare (da: CR. Scriver et Al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition), (1), (2), (5-19)Le varianti renale e cardiacaTutti cocncordano che l?interessamento renale e cardiaco e comune nella MF. Vi sono vari segni sovrapponibili fra le cosiddette varieta renale e cardiaca. La variante cardiaca della MF si riferisce a pazienti che hanno una qualche residua attivita dell?alfa-galattoside A, con la deposizione di GB3 confinata essenzialmente nei miociti e che, come descritto gia all?inizio, non presentano tutto lo spettro dei sintomi della malattia classica. La presentazione clinica avviene di solito dalla quinta alla ottava decade di vita con ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza valvolare mitralica, extrasistolia ventricolare e, talora, aritmie maggiori e difetti di conduzione e con i segni di una cardiomiopatia ipertrofica e di anomalie elettrocardiografiche. Molti vengono diagnosticati dopo l?inizio dei sintomi cardiaci e molti presentano una modesta proteinuria o un interessamento renale piu importante. Alcune di queste varianti sono state diagnosticate durante la valutazione di altri problemi medici non correlati ad esse o di altri loro membri familiari. I pazienti con varianti atipiche mantengono una qualche attivita enzimatica a differenza dei pazienti con la forma tipica che hanno una totale deficienza di alfa-galattosidasi A (20-26).Altre varianti Oltre alle varianti cardiache, molti altri emizigoti atipici sono stati descritti. Chiaramente, esiste uno spettro di variabilita che va dal classico fenotipo completo ai soggetti lievemente colpiti dalla malattia con significativa attivita residua di alfa-galattosidasi A e accumulo notevolmente ridotto di substrato in alcuni tessuti, soprattutto nell'endotelio vascolare (da: CR. Scriver et Al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).Gli eterozigotiIl decorso clinico e la prognosi degli eterozigoti differiscono in parte da quelle degli emizigoti. In passato si riteneva che la maggior parte delle donne eterozigoti, rilevate biochimicamente o con studio genetico, rimanesse asintomatica per tutta la vita, e che una minoranza presentasse, con l'avanzare dell'eta, sintomi minori della malattia. Ma nel Registro Americano della MF, che si e sforzato di arruolare tutte le donne con MF per collegare longitudinalmente i dati della malattia (in particolare segni e sintomi), su 1077 femmine arruolate ben il 69,4% di esse presentava qualche segno di malattia. L?eta media di inizio dei sintomi si aggirava sui 13 anni e l?84,1% aveva una storia familiare positiva; l?eta media della diagnosi era sui 46 anni. Il 20% di tutte le donne arruolate era affetta da eventi maggiori cardiaci, cerebrovascolari o renali ad una eta media di 46 anni. Delle donne, in cui e stata valutata la velocita di filtrazione glomerulare (eGFR), il 62,5% presentava una eGFR < 90 ml/min/1,73m2 ed il 19% l?aveva < 60. Una proteinuria di 300 mg/die era presente nel 32% delle donne e nel 22,2% era > 1 g/die. Pure la qualita della vita, rilevata con l?indagine Sf-36?, era ridotta nell?eta avanzata come negli uomini, ma in entrambi i generi la qualita della vita iniziava a decadere dalla terza decade. Si puo, quindi, concludere che le femmine con MF hanno un rischio significativo di interessamento di organi maggiori ed hanno una ridotta qualita di vita. Anche le donne devono percio essere regolarmente seguite per segni o sintomi della malattia ed eventualmente essere sottoposte a terapia sostitutiva (da Wilcox e Coll. 2008) e solo alcune donne eterozigote restano asintomatiche durante tutto l?arco della vita. Anche nell?analisi di Ortiz e coll. Il 13% delle donne aveva una insufficienza renale cronica con una eGFR < 60 ml/min/1,73m2 e fra quelle con insufficienza renale di grado 1 il 26% presentava una proteinuria > 300 mg/die e questa era tanto maggiore quanto maggiore era il grado di insufficienza renale. La pressione arteriosa sistemica era > 130/80 nel 67% delle pazienti con eGFR < 60 senza significativa differenza con i maschi; in entrambi i sessi i valori di proteinuria erano correlati con quelli pressori. Circa il 12% delle pazienti sviluppa una cardiopatia con l?avanzare dell?eta (Pieroni e Coll 2006). Le lesioni cutanee erano molto meno evidenti nelle femmine portatrici che nei maschi affetti da MF; lesioni isolate possono visualizzarsi sul seno, sulle labbra e sul tronco. L?interessamento cutaneo e maggiore nelle eterozigote che accumulano sostanze del gruppo sanguigno B.Altre manifestazioni includono dolore intermittente alle estremita, edema (soprattutto alle caviglie), lesioni vascolari corneali e retiniche e problemi cardiovascolari quali ipertensione arteriosa, ipertrofia ventricolare sinistra e alterazioni elettrocardiografiche.Le complicanze cerebrovascolari sono rare ed includono perdita di memoria, vertigini, atassia, emiparesi, sintomi emisensitivi. Sono stati riportate meno frequentemente lesioni della mucosa, ipoidrosi e diarrea. Gli eterozigoti possono sviluppare anche artrite a livello delle articolazioni interfalangee distali (5), (18), (27), (28), (29).

La MF colpisce sia gli uomini che le donne; la sua incidenza negli uomini e stimata in una gamma media fra 1 su 40.000 a 1 su 60.000, ma la prevalenza nei maschi con uno screening primario neonatale e di 1:3100.Storicamente la MF e stata descritta come una condizione recessiva legata al cromosoma X, ma le femmine eterozigote possono esserne affette anche in modo grave, anche se le manifestazioni della malattia in questa popolazione appare piu penetranti di quello che indicherebbe il termine ?recessiva, legata al cromosoma X?. La sopravvivenza media si aggira sui 50 anni per i maschi e sui 70 anni per i maschi emizigoti e le femmine eterozigote.In un registro dell?ospedale pediatrico di Cincinnati, i segni ed i sintomi della malattia si manifestano nell?infanzia e nell?adolescenza; nel momento dell?arruolamento (eta media 12 anni), il 77% dei maschi ed il 51% delle femmine erano sintomatici. I primi sintomi, nell?infanzia e nell?adolescenza, erano principalmente crisi di dolore, angiocheratomi e cornea verticillata. I maschi presentavano valori di peso e di altezza sotto al 50? percentile e le femmine avevano valori di peso intorno al 50? percentile.Un graduale deterioramento della funzione renale ed aumento dell?azotemia avvengono di solito nella terza o quarta decade di vita, anche se insufficienza renale e stata descritta anche ella seconda decade; in questi casi la morte avviene per uremia se falliscono il trapianto renale e la dialisi. In generale la morte avviene per insufficienza renale, cardiopatie o eventi cerebrovasclari (17), (18), (27-30).

La malattia e trasmessa attraverso il gene codificante per alfa-galattosidasi, localizzato sul cromosoma X a livello della regione cromosomica Xq22.1. La malattia di Fabry e anche conosciuta come malattia da accumulo di sfingolipidi legata al cromosoma X. Il DNA dell?alfa-galattosidasi umana e le sequenze genomiche sono state isolate e caratterizzate e sono state trovate oltre 500 mutazioni fra cui un riarrangiamento parziale del gene, difetti della giunzione, mutazioni di punti; approssimativamente il 60% sono mutazioni ?missense? (sostituzione di una singola base di DNA che da origine a un codone codificante per un aminoacido diverso); cio enfatizza la eterogeneita delle lesioni molecolari che causano la malattia. In una analisi di Shabber e Coll. In 49 famiglie affette da MF sono state identificate 50 nuove mutazioni: 29 erano mutazioni ?missense?, 9 mutazioni ?nonsense? (mutazione puntiforme in una sequenza di DNA che determina un codone prematuro stop o un codone nonsense nel mRNA trascritto e in un prodotto troncato e di solito non funzionale di proteine), 5 difetti di congiunzione, 4 piccole delezioni, una piccola inserzione ed una mutazione complessa. Varie mutazioni individuali non sono individuabili o non riducono significativamente l?attivita dell?alfa galattosidasi A. Nello studio di Eng sono state descritte 49 mutazioni di vario tipo; molte di queste risultavano in pazienti con fenotipo classico, mentre 5 mutazioni ?missense? sono state riscontrate in emizigoti atipici che erano asintomatici o avevano sintomi solo cardiaci. La mutazione c644A>G e stata riscontrata molto spesso in pazienti con la variante cardiaca. Come risultato della deficienza dell?enzima lo sfingolipide globotriasilceramide (GB3)si accumula nei lisosomi che sono delle membrane che fasciano piccoli organuli da 50 a 60 idrolasi acide e costituiscono un modo di digestione cellulare. Se uno di questi enzimi e assente, come l?alfa-galattosidasi A nella MFl metabolismo lisosomiale e interrotto e alcuni cataboliti si accumulano. Gli studi genetici, oltre a definirci l?eterogeneita di mutazioni dell?alfa-ga.A nella MF, ci permette una precisa scoperta degli eterozigoti ed una diagnosi prenatale e ci fornisce un quadro delle alterazioni strutturali degli enzimi mutanti che causano il classico fenotipo (31-35).

La diagnosi di FD e spesso ritardata, specialmente nella popolazione pediatrica, perche i sintomi appaiono in uno schema non specifico in questo gruppo di eta. Sono importanti gli studi di linea di parentela ed una attenta storia familiare. In assenza di queste informazioni, la diagnosi viene di solito fatta sulla base del sospetto clinico e sulla valutazione dei piu specifici segni, come gli angiocheratomi, le opacita corneali o lecisti renali prapelviche. Per confermare la diagnosi viene richiesta la dimostrazione di una deficiente attivita dell?enzima GALA o, specialmente nelle ragazze, l?identificazione della mutazione patogenetica.Diagnosi clinicaLa diagnosi clinica nei maschi affetti e piu facilmente effettuata sulla base della storia e dell'osservazione delle caratteristiche lesioni cutanee e della distrofia corneale. Il piu comune sintomo durante l'infanzia, prima della comparsa delle lesioni cutanee, e costituito da febbre ricorrente in associazione con dolore a livello di mani e piedi. La malattia e stata spesso erroneamente diagnosticata come febbre reumatica, nevrosi, eritromelalgia o malattia vascolare del collagene. La diagnosi differenziale delle lesioni cutanee deve escludere l'angiocheratoma di Fordyce, l'angiocheratoma di Mibelli e l'angiocheratoma circoscritto, nessuno dei quali possiede le tipiche caratteristiche istologiche ed ultrastrutturali della lesione di Fabry. Angiocheratomi, simili sulla base dell'evidenza clinica e della distribuzione delle lesioni cutanee dalla malattia di Fabry, sono stati descritti in pazienti con altre malattie da accumulo lisosomiale.La diagnosi di presunzione nei maschi affetti puo essere effettuata attraverso l'osservazione della tipica distrofia corneale all'esame con lampada a fessura e attraverso la dimostrazione di inclusioni birifrangenti nel sedimento urinario. Le femmine sospettate di essere portatrici eterozigoti del gene di Fabry dovrebbero essere attentamente esaminate per riscontrare la presenza di opacita corneale e di lesioni cutanee isolate, soprattutto sul petto, sulla schiena, sul tronco e sulle parti posterolaterali delle cosce. L'individuazione degli eterozigoti puo anche essere realizzata attraverso il riscontro istologico od immunologico di cellule ricche di lipidi nelle biopsie cutanee o di altri tessuti o nel sedimento urinario. La cheratopatia spiraliforme viene agevolmente distinta da opacita corneali che si riscontrano in altre malattie da accumulo lisososomiale, ma e simile dal punto di vista clinico ed ultrastrutturale alla distrofia corneale associata alla terapia a lungo termine con clorochina o con amiodarone.Il dolore, la depressione e questionari sui sintomi con un attento esame clinico sono i metodi piu utili per valutare la qualita di vita.Per esaminare il coinvolgimento neurologico e la relazione fra i sintomi soggettivi ed i segni neurologici, sono stati suggeriti vari tests: la ne?urografia, il test della sensibilita quantitativatermica e vibratoria (QST), la biopsia cutanea per misurare la densita delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e la variabilita della frequenza cardiaca (HRV) ed i tests di risposta simpatica cutanea per valutare la disfunzione autonomica. Molte donne eterozigote hanno sintomi da neuropatia delle piccole fibre, ma in molti casi l?esame neurologico e normale. La maggioranza di queste pazienti presentano una ridotta IENFD e una ipoestesia cutanea con il QST. In QST, la risposta al freddo evidenzia un?alterazione della funzione delle fibre Adelta molto piu frequente rispetto all?alterazione della funzione delle fibre C.Nella MF le lesioni della materia bianca cerebrale sono causate da uno squilibrio fra il flusso sanguigno cerebrale regionale e il metabolismo glucidico in quelle regioni: misurando la velocita del metabolismo globale e regionale cerebrale del glucosio con la PET usando il 18-fluoro-desossiglucosio (FDG) nei pazienti con MF e gli studi con la risonanza magnetica FLAIR, e stato riscontrato una significativa riduzione del metabolismo glucidico regionale cerebrale particolarmente nella materia bianca profonda nei pazienti con MF senza lesioni cerebrali e piu marcatamente in quelli con lesioni cerebrali gia presenti.Un recente studio ha dimostrato una precisione dell?87% della MR angiografia nel valutare l?aumentato diametro dell?arteria basilare, che ci aiuta a distinguere pazienti con MF, da quelli senza MF della stessa eta (Fellgiebel e Coll. in Neurology 2009;72:63-68)).La diagnosi di interessamento cardiaco viene eseguita con l?elettrocardiogramma (ECG) e l?ecocardiogramma (Eco). L?ECG standard e l?Holter possono mostrare deviazione assiale sinistra con la persistenza di un pattern giovanile, ipertrofia ventricolare sinistra (ma nei bambini con modesto interessamento cardiaco generalmente sono assenti segni di ipertrofia ventricolare sinistra) e diffuso sottoslivellamento di ST. Le aritmie ventricolari (extrasistoli ventricolari complesse, tachicardie e fibrillazione striale) sono comuni segni elettrocardiografici e, talora, sono presenti difetti di conduzione. Nello studio di Kampmann e stata evidenziata una ridotta variabilita di frequenza cardiaca (HVR) e la ridotta HVR, usata come indice quantitativo di interessamento dei nervi cardiaci simpatici o parasimpatici, e stata associata con un aumentato rischio di morte improvvisa anche in altre patologie. L?ecocardiogramma mostra un progressivo aumento della massa cardiaca anche senza ipertensione arteriosa e, poco frequentemente, una ipertrofia asimmetrica con ostruzione del tratto di efflusso; la funzione diastolica e generalmente alterata con una frequenza di pattern restrittivo simile ai pazienti con cardiomiopatia ipertrofica; l?insufficienza mitralica e molto comune. Per la diagnosi differenziale fra la miocardiopatia di Fabry e le cardiomiopatie ipertrofica o ipertensiva, Pieroni e Coll hanno suggerito che l?immagine a binario del bordo endocardio del ventricolo sinistro rappresenti un segno altamente sensibile (94%) e specifico (100%).. In alcuni pazienti e consigliabile l?uso della RM cardiaca con gadolinio per accertare la diagnosi di cardiopatia di Fabry.. Questo esame ci permette una accurata determinazione dei volumi, frazione d?eiezioone e massa del ventricolo sinistro, ma anche, usando le immagini cine potenziate con contrasto, ci mostra la posizione di alcune regioni con iperpotenziamento (pattern focale o diffuso o a strie) e la posizione intramurale (subnsocardica, mesocardica, subepicardica o transmurale). Ora la biopsia miocardia a scopo diagnostico puo essere eseguita solo nei pazienti che debbono essere sottoposti a esame emodinamico ed a angiografia coronaria per seri problemi cardiaci di tipo ischemico o emodinamico.L?interessamento renale e caratterizzato da proteinuria e viene monitorizzato dagli esami che possono seguire la progressiva insufficienza renale.Diagnosi biochimica e geneticaA tutti i pazienti con sospetto di MF, la malattia dovrebbe essere confermata con la dimostrazione della deficienza di attivita alfa-galattosidasi A (GALA) nel plasma o nel siero o nei leucociti, o nelle culture di fibroblasti cutanei o nei linfoblasti. L?attivita della GALA puo essere valutata in tutti i pazienti nei linfociti, che sono isolati con centrifugazione, lavati in una soluzione salina di fosfato e omogeneizzati in acqua distillata: il supernatante che risulta dai linfociti viene saggiato con 4-metilumbelliferil-alfa-D-galattosio per l?attivita dell?enzima GALA I valori normali sono fra 1,619 e 3,044 nanomoli/ora/milligrammo di proteina. La diagnosi di MF negli uomini e supportata dal valore dell?attivita enzimatica tipicamente < 1% rispetto ai valori normali ed i pazienti con attivita GALA < 1,5% hanno un valore significativamente piu alto di GB3 nel plasma e nelle urine; ma spesso vi sono falsi positivi o negativi nelle donne. Gli emizigoti atipici possono essere trovati per la presenza di residua ridotta attivita GALA con valori fra il 5 ed il 30% rispetto ai normali: Sono state riscontrate varianti con piu alti livelli di attivita nel plasma (circa 30%) e bassi livelli nelle cellule (2-10%), oppure bassi o assenti livelli plasmatici e piu elevati livelli nelle culture cellulari e nei tessuti (5-25%) o oppure bassa, ma presente attivita sia nel plasma che nelle cellule. Nelle donne, pero, la dimostrazione di bassi livelli di attivita GALA ed alti livelli di GB3, da spesso falsi negativi e falsi positivi. L?inattivazione casuale di X e responsabile di cio, cosi la correttezza o il difetto del gene GLA puo essere presente o assente in ciascuna cellula in modo del tutto casuale.Le donne, in cui si sospetta una MF, devono essere sottoposte ad uno screening genetico della completa sequenza del gene GLA. Una volta venivano eseguiti esami diagnostici istopatologici su biopsie della pelle o di tessuti, ma questi test hanno perduto la loro importanza per la relativa semplicita degli esami enzimatici e della diagnosi genetica molecolare (1), (2), (5), (7), (11-29), (36-43).

La malattia di Fabry e ereditata come tratto autosomico recessivo legato all'X. In ciascuna gravidanza di una femmina portatrice, esiste il 50% di probabilita di trasmettere il gene mutato ad un maschio, che risultera malato, e un 50% di probabilita di trasmetterlo ad una femmina, che diventera portatrice. L'esame biochimico e molecolare di tutti gli eterozigoti sospetti, la consulenza genetica e la diagnosi prenatale dovrebbero essere effettuati in tutte le famiglie a rischio. La diagnosi prenatale della malattia di Fabry puo essere realizzata attraverso il saggio dell'attivita di alfa-galattosidasi A nei villi corionici, ottenuti tra la nona e la decima settimana di gestazione, o in cellule amniotiche in coltura ottenute dall'amniocentesi circa alla quindicesima settimana di gestazione.La diagnosi prenatale di un feto di sesso maschile affetto dalla malattia richiede la dimostrazione di un deficit di alfa-galattosidasi A e di un cariotipo XY. Va sottolineato che la dimostrazione di una specifica lesione molecolare nel gene alfa-galattosidasi A, se conosciuta nella famiglia, e spesso un metodo diagnostico importante ed aggiuntivo rispetto al test enzimatico.(da C.R. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition (5) e n?44 di bibliografia).

Terapia sostitutiva enzimatica. (ERT)Il piu importante avanzamento nella terapia della MF e stato l?introduzione della ERT. Sono stati sviluppati due prodotti: l?algasidasi alfa e l?algasidasi beta, che sono entrambi versioni della alfa galattosidasi A umana e che sono state prodotte da linee cellulari geneticamente progettate con tecniche differenti. Trials clinici randomizzati e confrontati con placebo e studi a lungo termine di entrambi i prodotti hanno dimostrato che l?infusione endovenosa bisettimanale dell?enzima sicuramente riduce i livelli di GB3 nel plasma e nelle urine e l?accumulo di GLS nelle cellule endoteliali capillari, in quelle dei glomeruli renali e nelle cellule epiteliali tubulari. La dose approvata per l?algasidasi alfa e di 0,2 mg/Kg e per l?algasidasi beta di 1 mg/Kg per via endovenosa ogni 2 settimane.. L?algasidasi beta e stato approvato negli USA per il trattamento della MF, ma entrambi ifarmaci sono stati consigliati per l?uso clinico in altri paesi.L?efficacia della terapia con algasidasi beta nella MF e stata ripetutamente valutata in trials multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, confrontati con placebo ed in fase III ed in trias post approvazione. L?algasidasi beta elimina il GB3 dall?endotelio microvascolare renale in pazienti con la classica MF (in un fondamentale trial in fase III). I campioni renali hanno evidenziato che a 20 settimane i trattati avevano l?endotelio microvascolare libero da depositi di GB3 a differenza dei controlli non trattati (69% vs 0%). Anche nei campioni cardiaci e cutanei l?endotelio microvascolare era libero da depositi di GB3 rispettivamente nel 72% e nel 100% rispetto ad un 3% dei controlli. Alla 20? settimana, pero, i miglioramenti del punteggio del Questionario Mc Gill del dolore e gli aspetti legati alla qualita della vita erano simili nei trattati e nel gruppo placebo, anche se l?algasidasi beta riduce i depositi di GB3 e previene il loro riaccumulo anche nel lungo termine. Invece il trattamento precoce con l?algasidasi beta dimostra miglioramenti nei disturbi gastrointestinali, alla tolleranza al caldo e nell?attivita fisica, una riduzione del dolore e delle anomalie cardiache e neuropatiche e una stabilizzazione della funzionalita renale. Vari studi hanno evidenziato una riduzione della massa miocardia ventricolare ed un miglioramento della funzione ventricolare dopo 12-18 mesi di trattamento. Ma quando questa terapia viene iniziata dopo molti anni di accumulo dei glicosfingolipidi, la significativa insufficienza renale persiste senza alcun miglioramento ed i pazienti con la peggiore funzione renale hanno i rischi piu elevati di eventi clinici avversi (necessita di dialisi, infarto miocardio, by-pass aorto-coronarici, fibrillazione striale e morte). Nelle donne sintomatiche, che ricevono la terapia sostitutiva con algasidasi alfa, e stato riferito un significativo decremento della massa miocardica ventricolare sinistra e un miglioramento della qualita della vita, mentre la presenza di alterazioni micro vascolari coronariche non risentono della terapia sostitutiva. In database spagnolo della malattia di Fabry (FOS) ci permette di valutare l?efficacia della terapia con algasidasi alfa. Questa terapia stabilizza la funzione renale, ma il risultato finale dipende dal momento di inizio della terapia stessa: vi e la tendenza a stabilizzare la funzione renale in quei pazienti con disfunzione di grado lieve, migliorarla in quelli con disfunzione moderata, ma nei pazienti con disfunzione grave questa tende a peggiorare malgrado la terapia. Anche la proteinuria e le modificazioni cardiache del ventricolo sinistro tendono a stabilizzarsi ed il dolore migliora sotto terapia. Le reazioni avverse legate alla terapia endovenosa con terapia sositutiva hanno una bassissima incidenza (45-50)Terapia di miglioramento enzimatico (terapia con chaperone)Molti studiosi hanno evidenziato che alcune mutazioni nel gene GLA sono di destabilizzazione, aggregazione e prematura degradazione del polipeptide enzimatico mutato che e attivo come catalitico. Le strategie volte a prevenire la degradazione prematura stabilizzando con farmaci la proteina mutante ha dimostrato un sostanziale incremento dell?attivita residua alfa-glicosidasi A poiche il livello dell?attivita enzimatica, atta a prevenire la malattia, e basso (>10%), e sufficiente anche un modesto aumento di attivita enzimatica indotto dalla terapia con chaperone per prevenire la progressione della malattia. L?aminoglico-1-desossigalattonojirimicina (DGJ) e uno chaperone farmacologico che selettivamente lega l?alfa-GALA, aumentandone la stabilita fisica, lo scambio lisosomiale e l?attivita cellulare. In fibroblasti coltivati di maschi con MF, al risposta lla terapia con DGJ era simile a quella di linfoblasti con la stessa mutazione (mutazioni ?missense?). Un risultato importante e la riduzione degli elevati livelli di GB3 nei fibroblasti di MF dopo incubazione con DGJ, che indica che l?aumento dell?attivita dell?alfa-GALA mutante puo ridurre il substrato accumulato. La terapia con chaperon deve ancora essere controllata e non e ancora disponibile per l?uso clinico (2), (51), (52).Trattamento medicoNella malattia di Fabry, la cronicita degli eventi clinici causa una grave disabilita che si protrae negli anni. L'aspetto della malattia piu invalidante e il dolore straziante. Molti farmaci sono stati utilizzati per alleviare le sofferenze di questi pazienti. Ad eccezione dei narcotici agenti centralmente, come la morfina, gli analgesici convenzionali non sono risultati utili. Comunque, si e osservato che la somministrazione profilattica di basse dosi di difenilidantoina controlla le crisi periodiche di dolore e il malessere persistente negli emizigoti e negli eterozigoti. Lenoir et al. hanno evidenziato come la anche la carbamazepina sia utile nel controllo del dolore. La combinazione di difenilidantoina e di carbamazepina puo ridurre notevolmente la frequenza e la gravita degli attacchi. Sono stati segnalati possibili effetti collaterali della difenilidantoina, come ipertrofia gengivale, e le complicanze autonomiche dose-dipendenti della carbamazepina (ritenzione urinaria, nausea, vomito, ileo). I pazienti dovrebbero essere dissuasi dal fumo. Il trattamento dei pazienti per quanto riguarda le manifestazioni cardiache, gastrointestinali, e nervose rimane non specifico e sintomatico. I pazienti con malattia ostruttiva reversibile delle vie aeree possono trarre beneficio dalla terapia con broncodilatatori. I pazienti con manifestazioni gastrointestinali dovute a ritardato svuotamento gastrico hanno avuto un miglioramento della sintomatologia grazie alla terapia con metoclopramide, farmaco procinetico orale. La terapia anticoaugulante orale e raccomandata nei pazienti a rischio di ictus. L'angiocheratoma puo essere rimosso per motivi estetici o su altra indicazione attraverso il trattamento con laser, con minima o nessuna cicatrice. Dialisi e trapianto renaleDato che l'insufficienza renale e la complicanza tardiva piu frequente, l'emodialisi e/o il trapianto renale sono diventate misure salvavita. Contrariamente rispetto alle prime non favorevoli valutazioni, le esperienze piu recenti hanno indicato l'indiscutibile vantaggio derivante dal trapianto. Tutti i potenziali donatori nell'ambito della famiglia devono essere esaminati, in modo da escludere gli emizigoti e gli eterozigoti per il gene di Fabry. L'emodialisi cronica rappresenta una misura terapeutica efficace per quei pazienti che non possono o non desiderano essere sottoposti a trapianto renale. Inoltre, anche l'esperienza con la dialisi peritoneale e risultata efficace e positiva a lungo termine. L'impiego di ACE-inibitori dovrebbe essere preso in considerazione allo scopo di preservare per il maggior tempo possibile la funzionalita renale.

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