Il diabete insipido nefrogenico, che puo essere ereditario o acquisito, e caratterizzato da incapacita a concentrare le urine, nonostante una normale o elevata concentrazione sierica dell'ormone antidiuretico, l'arginina vasopressina (AVP). Le principali manifestazioni cliniche della malattia sono la poliuria con ipostenuria e la polidipsia.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il diabete insipido nefrogenico (DIN) e clinicamente distinguibile dal diabete insipido neurogeno sia per la mancanza di risposta alla arginina-vasopressina (AVP) esogena sia per i livelli di AVP plasmatica che aumentano normalmente con il crescere dell'osmolalita plasmatica. Il diabete insipido neurogeno e anche un componente della sindrome di Wolfram, un disordine autosomico recessivo.
Altre malattie ereditarie che presentano una lieve-moderata incapacita a concentrare le urine comprendono la sindrome di Bartter e la cistinosi, mentre la terapia a lungo termine con litio e la principale causa di DIN acquisito.


DIN CONGENITO LEGATO ALL'X
La storia naturale del DIN legato all'X non trattato prevede ipernatriemia, ipertermia, ritardo mentale ed episodi ripetuti di disidratazione in prima infanzia. Il ritardo mentale, una conseguenza degli episodi ripetuti di disidratazione, era prevalente nello studio di Crawford e Bode, in cui solo 9 pazienti su 82 (11 percento) aveva una intelligenza normale. Il riconoscimento e il trattamento precoce del DIN legato all'X, con un abbondante introito di acqua, permettono una normale spettanza di vita e uno sviluppo fisico e mentale altrettanto normale.
Due caratteristiche suggestive di DIN legato all'X sono il verificarsi di piu casi tra i maschi di una stessa famiglia ed il ritardo mentale nei pazienti non trattati. L'inattivazione asimmetrica dell'X e la spiegazione piu probabile dei sintomi clinici del DIN nelle femmine portatrici.
I sintomi precoci del DIN e la sua gravita in infanzia sono stati chiaramente descritti da Crawford e Bode.
Le prime manifestazioni della malattia si osservano durante la prima settimana di vita. I neonati sono irritabili, piangono quasi incessantemente, e, pur essendo bramosi di succhiare, vomitano il latte poco dopo l'ingestione, salvo che prima del pasto non abbiano bevuto acqua. La storia riferita dalle madri spesso prevede stitichezza, febbre inspiegata con andamento irregolare, e mancata crescita ponderale. Anche se i pazienti tipicamente non mostrano una sudorazione visibile, le aumentate perdite di acqua durante la febbre o quando fa caldo esacerbano i sintomi.
A meno di un riconoscimento precoce della condizione, il bambino andra incontro a frequenti episodi di disidratazione ipertonica, qualche volta complicati da convulsioni e che possono portare alla morte. Il ritardo mentale e una conseguenza frequente di questi episodi. L'introduzione di grosse quantita di acqua, associata ad una restrizione volontaria nell'introduzione di sale e proteine, porta a nanismo ipocalorico, che comincia in infanzia. I bambini frequentemente sviluppano dilatazione ed ostruzione delle vie urinarie inferiori, secondarie all'ingente volume di urine prodotto. L'insufficienza renale cronica, dovuta a trombosi della matassa glomerulare, si puo manifestare verso la fine della prima decade di vita, e potrebbe essere il risultato degli episodi di disidratazione.
Nei pazienti maschi con DIN legato all'X, l'osmolalita urinaria non cambia dopo la somministrazione di dDAVP, e la massima osmolalita urinaria resta inferiore ai 290 mOsm/kg. Anche la concentrazione di AVP plasmatico endogeno rimane entro un intervallo di normalita, e aumenta normalmente durante la disidratazione o un'infusione salina ipertonica. Questi risultati indicano che le risposte al recettore V2 renale non sono normali.
Sono state descritte due azioni extrarenali del dDAVP: il rilascio di due fattori della coagulazione (il fattore VIIIc e il fattore di von Willebrand), tramite stimolazione con dDAVP; e una diminuzione della pressione sanguigna e delle resistenze periferiche, ed un aumento dell'attivita della renina plasmatica, indotta dal dDAVP o dal VAVP, un altro agonista V2 selettivo.
Bichet et al. scoprirono che la pressione sanguigna non diminuiva, l'attivita reninica plasmatica non aumentava e i fattori della coagulazione non venivano rilasciati in risposta alla somministrazione di dDAVP in 14 maschi con DIN congenito. Simili risultati sono stati ottenuti da altri ricercatori. La mancanza di risposte emodinamiche e di secrezione dei fattori della coagulazione alla somministrazione di dDAVP nei pazienti con DIN congenito sta ad indicare che anche i recettori V2 extrarenali sono anormali.
Inoltre, la somministrazione di dDAVP aumenta le concentrazioni di cAMP plasmatico negli individui normali, ma non ha nessun effetto nei pazienti con DIN congenito. Nelle femmine portatrici obbligate si sono osservate delle risposte intermedie, equivalenti alla meta circa della risposta recettoriale normale. Questi risultati suggeriscono un alterato meccanismo di stimolazione pre-cAMP nei pazienti con DIN congenito, conclusione ora confermata, perche il DIN legato all'X e secondario ad una mutazione a carico del gene AVPR2 che codifica per il recettore V2.

Le risposte anomale al recettore V2 sono in contrasto con le risposte vascolari e pressorie apparentemente normali alla AVP del recettore V1 nei pazienti con DIN legato all'X. In questi pazienti, l'AVP, con un effetto mediato dal recettore V1, induce pallore della cute e crampi addominali, ed aumento della pressione arteriosa e della secrezione di prostaglandine E2. Questi pazienti hanno anche normali recettori piastrinici V1, giacche il loro legame (all'AVP triziata) e la funzionalita piastrinica (aggregazione tramite AVP) risultano tipicamente normali.


DIABETE INSIPIDO NEFROGENICO CONGENITO AUTOSOMICO
Sulla base di caratteristiche fenotipiche sia dei maschi che delle femmine affette da DIN, e sulla base di studi di infusione di dDAVP, e stata ipotizzata una forma di DIN non legato all'X con un difetto post-recettoriale. Al contrario dei maschi affetti da DIN legato all'X, due maschi e due femmine avevano avuto un aumento normale della concentrazione di fattore VIII e di fattore di von Willebrand dopo infusione di dDAVP, mentre l'osmolalita urinaria rimaneva bassa.
Nel 1933, la clonazione del cDNA che codifica per il canale dell'acqua nel ratto e la sua espressone esclusiva nel dotto collettore, forni un probabile candidato per un DIN non legato all'X.
Il cDNA e il gene dell'omologo umano, denominato Aquaporina-2 (AQP2) sono stati clonati e sono state trovate in un paziente maschio con DIN due mutazioni di senso. Attualmente, i pazienti di 13 famiglie affette su 19, con DIN autosomico recessivo presentano omozigosi per la mutazione AQP2. In 12 di queste 13 famiglie era nota la consanguineita. Cio e coerente con una rara grave malattia autosomica recessiva. Quindi, l'essere omozigote per una mutazione AQP2 o essere un eterozigote composto per due diverse mutazioni AQP2 e la causa del DIN autosomico recessivo.
Nel 1998, una madre affetta e sua figlia furono identificate come eterozigoti per una mutazione di senso, E258K, nel C-terminale intracellulare. Questo fu il primo esempio di DIN autosomico dominante dovuto ad eterozigosi per una mutazione AQP2.
Il gene umano AQP2 e posto nella regione 12q13, ed ha quattro esoni e tre introni. Codifica per un polipeptide di 271 aminoacidi, organizzato in due ripetizioni orientate a 180 gradi l'un l'altra, che ha sei domini transmembrana, tre extracellulari e quattro citoplasmatici. L'AQP2 e un membro della famiglia delle proteine intrinseche maggiori tra le proteine canali transmembrana.
L'aquaporina-1 (AQP1) e, per analogia, l'AQP2, sono omotetrameri che contengono quattro canali per l'acqua indipendenti. Attualmente, sono 26 le mutazioni dell'AQP2, identificate in 25 famiglie con DIN, che si ritiene siano causa di malattia.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Incidenza e genetica di popolazione

Una stima recente dell'incidenza di DIN legato all'X nella popolazione generale e di circa 1/152.000 nati maschi. Questa stima era basata sul riscontro di 3 bambini affetti nati nella provincia del Quebec, in Canada, durante un periodo di 10 anni, dal 1988 al 1997, su 455.000 nati maschi. Quindi, in generale, il DIN e una malattia rara. Una eccezione si riscontra in Nuova Scozia, dove e noto che il DIN e un disordine comune. Una stima dell'incidenza di DIN legato all'X in Nuova Scozia e nel New Brunswick e di 1/17.000 maschi. Tuttavia, la prevalenza in due piccoli villaggi della Nuova Scozia fu stimata di 24/1000 maschi.
La diversita delle mutazioni AVRP2 trovate in molti differenti gruppi etnici, e la rarita della malattia, sono coerenti con una trasmissione legata all'X che un tempo era letale per i maschi affetti.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).


Il DIN primitivo e una malattia cronica con una buona prognosi, se si riesce ad evitare la disidratazione ipernatriemica. Alle famiglie dovrebbe essere offerta consulenza genetica: sono disponibili studi per definire il preciso difetto genetico ed identificare i portatori.
Il DIN un tempo si sapeva essere associato con ritardo mentale. Il ritardo e piu probabilmente il risultato di episodi ripetuti di disidratazione ipertonica, piuttosto che conseguenza della malattia in quanto tale.
Il ritardo di crescita e presente in tutti i maschi con la malattia primitiva, ma di solito e assente nelle femmine. Originariamente si pensava che il ritardo di crescita fosse dovuto ad un inadeguato introito calorico da eccessiva introduzione di liquidi, ma ora sembra che il deficit di crescita sia intrinseco alla condizione di omozigosi.
La dilatazione del tratto urinario puo essere secondaria all'eccessiva produzione di urine. Di conseguenza, l'anatomia del tratto urinario va esaminata con ecografia renale per escludere una idronefrosi entro i primi anni di vita.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).

Circa il 90 percento dei pazienti con NDI congenito sono maschi con NDI recessiva legata all'X che presentano una mutazione a carico del gene del recettore 2 dell'arginina-vasopressina (AVRP2) che codifica per il recettore V2 per la vasopressina. Il gene e collocato nella regione cromosomica Xq28.
In meno del 10 percento delle famiglie studiate, il NDI ha una modalita di trasmissione autosomica recessiva o autosomica dominante. Le mutazioni sono state identificate nel gene per l'aquaporina 2 (AQP2), posto nella regione cromosomica 12q13 e che codifica per il canale per l'acqua sensibile alla vasopressina.
L'urina non e concentrata per mezzo di un trasporto attivo dell'acqua dal fluido tubulare al sangue, perche un tale sistema richiederebbe un enorme dispendio di energia metabolica. Invece, l'urina e concentrata con un dispendio di energia relativamente basso per mezzo di una complessa interazione tra l'ansa di Henle, l'interstizio midollare, i vasi midollari o i vasa recta, e i tubuli collettori. Questo meccanismo di concentrazione delle urine e chiamato appunto meccanismo controcorrente per via della disposizione anatomica dei tubuli e degli elementi vascolari.
La permeabilita e le caratteristiche strutturali dei segmenti tubulari e vascolari responsabili del meccanismo controcorrente sono ora descritti a livello molecolare. La presenza e l'abbondanza dei canali per l'acqua della famiglia delle acquaporine sembra determinare se la struttura tubulare o vascolare e altamente permeabile o impermeabile all'acqua. L'aquaporina 1 (AQP1), che fu la prima aquaporina ad essere caratterizzata, e presente sia nelle membrane plasmatiche apicali che in quelle basolaterali dei tubuli prossimali, nel braccio discendente sottile dell'epitelio di Henle e nei vasa recta discendenti dell'endotelio.
I nonapeptidi della famiglia della vasopressina sono i regolatori chiave dell'omeostasi dell'acqua negli anfibi, nei rettili, negli uccelli e nei mammiferi. Poiche questi peptidi riducono l'escrezione di acqua, sono chiamati anche ormoni antidiuretici. L'ossitocina e l'AVP sono sintetizzati da popolazioni diverse di neuroni magnocellulari del nucleo sovraottico e dei nuclei paraventricolari.
Un'altra via, dai neuroni parvocellulari del sistema portale ipofisario, trasporta alte concentrazioni di AVP all'ipofisi anteriore
L'AVP e la sua corrispondente proteina vettrice, la neurofisina, sono sintetizzati da un precursore composto dai neuroni magno- e parvocellulari precedentemente descritti. La processazione proteolitica avviene nei neuroni produttori e durante il trasporto assonale alla ipofisi posteriore, dove l'AVP e stoccato in vescicole. Il rilascio esocitotico e stimolato da minimi aumenti dell'osmolalita sierica (ipernatriemia, regolazione osmotica) e da una diminuzione piu pronunciata dei fluidi extracellulari (ipovolemia, regolazione non osmotica).
L'AVP si lega ad almeno 4 sottotipi di recettori: i recettori per la vasopressina V1A, V1B e V2, e il recettore per l'ossitocina. Questi recettori sono stati clonati e sequenziati.
In presenza di AVP, l'intero sistema del tubulo collettore diventa permeabile all'acqua, ed il rene e capace di trarre vantaggio dal gradiente osmotico tra l'interstizio midollare concentrato e il fluido diluito del tubulo collettore. Nel rene umano, la massima osmolalita raggiungibile e intorno ai 1200 mOsm/kg, e poiche l'escrezione obbligatoria di prodotti degradati, come l'urea, il solfato e il fosfato, ammonta a circa 600 mOsm/die, devono essere escreti dal rene almeno 0,5 litri d'acqua al giorno.
La regolazione del rilascio di AVP dall'ipofisi posteriore dipende primariamente da due meccanismi che coinvolgono una via osmotica ed una non osmotica.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il sodio e l'osmolalita plasmatici sono mantenuti entro limiti normali dall'asse sete-AVP-rene. La sete ed il rilascio di AVP, stimolati entrambi da un aumento dell'osmolalita, rappresentano un sistema a doppio feedback negativo. Anche quando la componente AVP di questo feedback regolatorio viene perduta, il meccanismo della sete ancora e in grado di mantenere il sodio e l'osmolalita plasmatica entro intervalli normali, ma a spese di marcata polidipsia e poliuria. Quindi, la concentrazione plasmatica di sodio o l'osmolalita di un paziente con diabete insipido non trattato possono essere leggermente aumentati rispetto ai valori medi normali, ma questo piccolo aumento non ha valore diagnostico.
Teoricamente, dovrebbe essere relativamente facile distinguere tra diabete insipido neurogeno, DIN e polidipsia primaria, confrontando l'osmolalita urinaria ottenuta in disidratazione con quella dopo somministrazione di DAVP. In risposta ad una moderata disidratazione, i pazienti con diabete insipido neurogeno dovrebbero mostrare un rapido aumento dell'osmolalita urinaria, mentre nei pazienti con polidipsia primaria dovrebbe aumentare normalmente.
Questa distinzione, tuttavia, puo non essere cosi chiara come ci si attende, per diversi fattori. Primo, la poliuria cronica dovuta a qualsiasi causa interferisce con il mantenimento del gradiente di concentrazione midollare, e questo effetto di "washout" diminuisce la capacita di concentrazione massima del nefrone. L'entita di questo smorzamento varia in modo direttamente proporzionale alla gravita della poliuria. Percio, per ogni dato output basale di urina, la massima osmolarita urinaria raggiunta in presenza di concentrazioni saturanti di AVP e abbattuta della stessa entita nei pazienti con polidipsia primaria, con diabete insipido neurogeno e con DIN.
Secondo, la maggior parte dei pazienti con diabete insipido neurogeno mantiene una piccola, ma rintracciabile capacita di secernere AVP in corso di grave disidratazione, e l'osmolalita urinaria puo aumentare fino a superare quella plasmatica.
Terzo, i pazienti con diabete insipido parziale (sia neurogeno che nefrogenico) e i pazienti con DIN acquisito hanno una incompleta risposta all'AVP e sono in grado di concentrare in vario grado le urine in un test di disidratazione.
Infine, tutte le condizioni di poliuria (sia essa neurogena, nefrogenica o psicogena), possono indurre una massiccia dilatazione del tratto urinario e della vescica. Di conseguenza, la vescica di questi pazienti presenta una capacita residua aumentata, ed alterazioni dell'osmolalita urinaria indotte dalle manovre diagnostiche possono essere difficili da dimostrare.

Test indiretti per il diabete insipido
La misura dell'osmolalita urinaria dopo disidratazione e somministrazione di dDAVP e di solito considerato un test indiretto, perche la secrezione di AVP viene valutata indirettamente in base alle modificazioni dell'osmolalita urinaria. Il paziente viene mantenuto a regime di completa restrizione dai fluidi, finche l'osmolalita plasmatica non raggiunge un plateau, indicato da un aumento orario di meno di 30 mOsm/kg per almeno tre ore consecutive. Dopo la misura della osmolalita plasmatica, vengono somministrati sottocute 2 microgrammi di dDAVP. L'osmolalita urinaria viene misurata dopo 30 e 60 minuti. Vengono confrontate l'ultima osmolalita ottenuta prima dell'iniezione di dDAVP e il piu alto valore ottenuto dopo l'iniezione.
Nei pazienti con grave diabete insipido neurogeno, l'osmolalita urinaria dopo la disidratazione di solito e bassa (<200 mOsm/kg) e aumenta di oltre il 50 percento dopo la somministrazione di dDAVP.
Nei pazienti con grave DIN, l'osmolalita urinaria dopo disidratazione e pure bassa (<200 mOsm/kg), ma non aumenta dopo la somministrazione di dDAVP (meno del 20 percento).
Nei pazienti con polidipsia primaria, la massima osmolalita urinaria si ottiene dopo disidratazione (>295 mOsm/kg), e non aumenta dopo somministrazione di dDAVP (meno del 10 percento).

Test diretti per il diabete insipido
I due approcci di Zerbe e Robertson vengono usati sebbene siano costosi, lunghi e difficoltosi nei pazienti giovani.
Primo approccio: durante il test di disidratazione, viene prelevato plasma ad ogni ora per il dosaggio dell'AVP. I risultati vengono plottati in un nomogramma che descrive la normale relazione tra sodio o osmolalita plasmatica e AVP, negli individui normali. Se la relazione cade al di sotto del range di normalita, il disordine e diagnosticato come diabete insipido neurogeno.
Secondo approccio: il DIN puo essere differenziato dalla polidipsia primaria tramite l'analisi della relazione tra AVP plasmatico ed osmolalita urinaria alla fine del periodo di disidratazione.

Si dovrebbe ricorrere all'analisi del DNA nei neonati con storia familiare di DIN e nei pazienti di tutte le eta con diagnosi certa di DIN, con o senza storia familiare. Va presa in considerazione anche nei bambini che presentino febbre continua di origine sconosciuta, vomito e deficit di crescita. L'analisi del DNA e importante anche per l'identificazione delle femmine portatrici nelle famiglie con DIN legato all'X. La maggior parte delle femmine eterozigoti per una mutazione nel recettore V2 non presentano sintomi clinici; poche sono colpite in modo grave.
Varianti benigne in AVPR o AQP2 possono essere utili per determinare la segregazione degli alleli mutanti in una famiglia prima dell'analisi di mutazione.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Knoers e Monnens hanno operato una revisione della letteratura sulla terapia del DIN congenito.
I pazienti dovrebbero avere sempre a disposizione abbondanti quantita di acqua, senza restrizioni, e dovrebbero essere seguiti con attenzione durante i primi anni di vita. Dovrebbe essere offerta acqua ogni 2 ore, giorno e notte, e la temperatura, l'appetito e la crescita dovrebbero essere tenuti sotto controllo.
Puo rendersi necessario il ricovero in ospedale per la nutrizione enterale continua. Una alimentazione povera di sodio, l'idroclorotiazide (1-2 mg/kg/die) e l'indometacina (1,5-3 mg/kg) riducono sostenzialmente l'escrezione di acqua e sono utili nel trattamento della malattia nei bambini.
Molti adulti non assumono alcuna terapia.
La preliminare conoscenza della mutazione AVP2 nelle famiglie DIN e i test di mutazione eseguiti in epoca perinatale hanno un valore clinico diretto per la terapia precoce e la prevenzione degli episodi di disidratazione.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
E importante valutare con cura le necessita di fluidi intravenosi nei bambini con DIN. Dopo episodi di disidratazione, questi pazienti di solito necessitano di un rimpiazzo di grandi quantita di acqua, ma non di sodio. Quindi, i regimi di reidratazione intravenosa utilizzati per i bambini con funzione renale normale non sono ottimali, anzi possono essere perfino minacciosi per la vita. E importante nella gestione di questi pazienti un uso accorto di fluidi intravenosi (sodio cloruro allo 0.45 o 0.25 percento) e la determinazione frequente degli elettroliti sierici.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).

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