Malattia a trasmissione autosomica dominante associata a varie neoplasie, incluse neoplasie del sistema nervoso centrale (soprattutto cerebellari), emangioblastoma retinico, tumori del sacco endolinfatico, carcinoma a cellule renali, cisti renali e pancreatiche, emangioma del midollo spinale e feocromocitoma. Le piu comuni manifestazioni sono deficit neurologici associati ad emangioblastomi intracranici, i quali possono sanguinare, causare atassia, ipertensione endocranica ed altri segni di disfunzione neurologica. (Da Neurochirurgie 1998 Nov; 44 (4):258-66)- Medline Thesaurus

La malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) e una sindrome cancerosa ereditaria nella quale gli individui affetti sono a rischio di sviluppare tumori in diversi organi, compresi i reni. Intorno al 1860, gli oftalmologi cominciarono a descrivere lesioni angiomatose della retina associate a cecita e che occasionalmente erano associate a lesioni simili a livello cerebellare. Von Hippel, un oftalmologo tedesco, per primo individuo negli angiomi retinici una componente ereditaria. L'oftalmologo svedese Arvid Lindau defini che gli angiomi retinici e l'angiomatosi cerebellare insieme erano parte di una sindrome familiare che chiamo con il suo nome. Nonostante successive descrizioni cliniche di famiglie di pochi membri avessero confermato l'associazione tra angiomi retinici, angioblastomi del sistema nervoso centrale, tumori e cisti renali, cistadenomi dell'epididimo, cisti e tumori pancreatici e feocromocitomi, fu solo nel 1964 che Melmon e Rosen codificarono il nome di Von Hippel-Lindau, con un lavoro risolutivo su un'ampia famiglia che presentava queste diverse manifestazioni.
L'incidenza della VHL e stimata in 1/36.000 nati vivi; l'ereditarieta del gene segue una modalita autosomica dominante con una penetranza che va dall'80 al 90 percento, ma con espressivita molto variabile.
L'eta all'esordio della malattia e variabile e dipende da quali lesioni asintomatiche sono state cercate e dall'espressione all'interno della famiglia. Gli angiomi retinici generalmente sono le lesioni che vengono riscontrate per prime, seguite da quelle a carico del sistema nervoso centrale e dagli emangiomi spinali. L'eta media alla diagnosi degli emangiomi retinici e di 25 anni (intervallo 1-67 anni); per gli emangiomi del sistema nervoso centrale e di 30 anni (intervallo 11-78 anni); e per il carcinoma a cellule renali e di 37 anni (intervallo 16-67 anni). Nei bambini con feocromocitoma (VHL tipo II), il feocromocitoma spesso si diagnostica prima di altre manifestazioni e puo apparire prima dei 10 anni.


MANIFESTAZIONI RENALI DI VHL

Il carcinoma a cellule renali si sviluppa nel 28-45 percento degli individui affetti da VHL. I soggetti possono sviluppare cisti renali, cisti renali affiancate a carcinomi a cellule renali, o carcinomi solidi a cellule renali. Benche i tumori renali spesso siano rinvenuti quando sono ancora di piccole dimensioni e confinati al rene, questi tumori sono maligni e possono metastatizzare. Poston et al. hanno descritto i reperti chirurgici di 12 pazienti con VHL e carcinoma a cellule renali. L'esame anatomopatologico ha rivelato 45 lesioni solide, 41 delle quali erano carcinomi delle cellule renali, e 116 lesioni cistiche, 25 delle quali erano maligne. Delle 66 lesioni maligne, 35 contenevano cellule con le sole caratteristiche citologiche delle cellule chiare, 30 erano composte per la maggior parte da cellule chiare con cellule granulari sparse. Una sola lesione conteneva anche cellule renali sarcomatoidi, insieme alle cellule chiare e granulose.
Per la ricerca di lesioni renali anche piccole nella VHL, le tecniche da preferire sono la TAC e l'ecografia. L'ecografia intraoperatoria puo essere usata per identificare sia lesioni solide che cistiche, da rimuovere chirurgicamente.


ANGIOMI RETINICI

Gli angiomi retinici spesso sono la prima manifestazione di VHL. Il 58-60 percento dei pazienti affetti sviluppera questi tumori vascolari benigni della retina. Il quadro istologico delle manifestazioni oculari e molto simile a quello del carcinoma renale a cellule chiare e dell'emangioblastoma cerebellare. Questi tumori possono essere multifocali, bilaterali e ricorrenti. L'eta media riportata alla diagnosi e di 25 anni, ma questi tumori possono manifestarsi anche nei bambini. Gli angiomi retinici non sono maligni, ma possono causare glaucoma, cataratta, distacco di retina e cecita.
E cruciale che gli individui a rischio siano sottoposti ad una attento esame oftalmologico. Quest'ultimo spesso prevede la tonometria, l'angioscopia con fluorescina e l'oftalmoscopia indiretta.
La valutazione oftalmoscopica periodica e parte integrante della gestione del paziente con VHL. Molti clinici consigliano di iniziare gli screening oculari in eta precoce (ad una anno di vita), in modo tale da tutelare la conservazione della vista.


EMANGIOBLASTOMI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale si sviluppano nel 60-65 percento dei pazienti affetti da VHL e possono causare aumento della pressione intracranica, idrocefalo ostruttivo, emorragia o decesso. Gli emangioblastomi sono caratterizzati da tre tipi di cellule: cellule endoteliali, cellule stromali e periciti. Questi tumori vascolari formano canali e caverne e possono organizzarsi intorno ad un nodulo vascolare murale dentro una cisti a contenuto liquido.
Le cellule dei tumori del sistema nervoso centrale sono marcatamente simili a quelle che si vedono nel carcinoma renale a cellule chiare e nel cistoadenoma dell'epididimo. Vi e una marcata ipertrofia dei vasi afferenti ed efferenti dei tumori cerebellari e spinali: l'aspetto grossolano di questi tumori puo essere quello di una massa di vasi sanguigni.
Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale associati alla VHL si sviluppano piu frequentemente nel midollo spinale e nel cervelletto e nel tronco cerebrale a livello della giunzione craniocervicale. Occasionalmente si riscontrano al di sopra del tentorio. Benche sia di raro riscontro, l'emangioblastoma puo svilupparsi anche nell'ipofisi.
Il numero di lesioni a livello del sistema nervoso centrale, cosi come quello delle lesioni renali e pancreatiche, e spesso sottostimato dagli studi di immagine radiologici. L'eta media alla diagnosi degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale e di 29 anni, ma questi tumori possono manifestarsi anche nei bambini. I sintomi comprendono mal di testa, nausea, andatura a base allargata e vertigini. I segni comprendono papilledema, dismetria, atassia, parola biascicata e nistagmo. La debolezza focale puo essere un segno di lesione spinale.
La diagnosi di emangioblastoma del sistema nervoso centrale si fa con risonanza magnetica, della testa e del midollo spinale, nelle pesate T1.
Gli emangioblastomi sono una mescolanza di cellule stomali e cellule vascolari immature. La cellula stromale e la cellula neoplastica che forma questi tumori. Usando colture di cellule staminali di embrione di topo, e stato identificato un comune progenitore che da origine sia alla cellule del sangue sia alle cellule endoteliali vascolari. Visto che questo progenitore puo crescere in coltura, e ora attentamente studiato. E possibile che l'emangioblasto descritto da Choi et al. possa essere riferito alla cellula di origine degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale.
La policitemia puo essere dovuta sia all'emangioblastoma del cervelletto, sia all'ipernefroma.


FEOCROMOCITOMA

E stato descritto che il feocromocitoma si sviluppa nel 18 percento dei pazienti con VHL. Vi e una marcata aggregazione di feocromocitoma in determinate famiglie, e questo e un sottotipo di VHL ore noto come VHL tipo II. I feocromocitomi possono essere bilaterali, multifocali e d extra-surrenalici, e possono diventare maligni. I sintomi del feocromocitoma nei pazienti con VHL comprendono ipertensione parossistica o persistente, episodi di palpitazioni con sudorazione, cefalee ed attacchi d'ansia e sono dovuti al rilascio di catecolamine (epinefrina e norepinefrina). La pressione arteriosa puo aumentare a valori che provocano emorragie cerebrali fatali e infarti acuti del miocardio. Un feocromocitoma non sospettato puo essere particolarmente pericoloso in un paziente con emangioblatoma cerebellare, in gravidanza o che e stato sottoposto a resezione chirurgica di una lesione del sistema nervoso centrale, del rene o del pancreas. La Tac addominale, che spesso fa parte dello screening iniziali dei pazienti con VHL, spesso consente l'individuazione iniziale dei feocromocitomi. Particolarmente utile per fare diagnosi e la risonanza magnetica. Se c'e un sospetto di feocromocitoma extra-surrenale, puo essere raccomandata la scintigrafia con 131I-MIBG (metaiodobenzilguanidina). La diagnosi di feocromocitoma si fa con la dimostrazione di elevati livelli urinari o ematici di catecolamine e/o di loro metaboliti. La valutazione dei pazienti con VHL comprende il dosaggio delle catecolamine urinarie ed ematiche, piu spesso dell'epinefrina, della norepinefrina e della metanefrina.


MANIFESTAZIONI PANCREATICHE

Le lesioni pancreatiche associate alla VHL comprendono cisti pancreatiche, adenomi sierosi microcistici e tumori delle cellule insulari. Le cisti pancreatiche sono le manifestazioni piu comuni, ma la frequenza dipende dalla singola famiglia sotto studio. La frequenza descritta delle cisti pancreatiche varia dallo 0 percento in due grandi famiglie al 93 percento in altre. Le cisti pancreatiche di solito si manifestano nel gruppo di eta tra i 20 e i 40 anni, ma sono state trovate in pazienti con meno di 15 anni. Le cisti si riscontrano in tutto il corpo del pancreas, senza un precisa localizzazione. Sono formate da raccolte di fluido sieroso tappezzate di epitelio, e misurano dai 7 mm ai 10 cm.
Il cistoadenoma sieroso (o adenoma microcistico) contiene cisti multiple macroscopiche e microscopiche separate da una parete ispessita di stroma disposto a stella con un nido centrale, che puo essere simil-cicatriziale o calcifico. Le cisti pancreatiche sono per lo piu asintomatiche. I sintomi possono essere causati da ostruzione biliare o associati a malattia tanto diffusa da portare ad insufficienza pancreatica, con steatorrea e diarrea. L'ostruzione puo essere risolta con il posizionamento di stents biliari; l'insufficienza ormonale richiede terapia sostitutiva. Raramente, l'ingrandimento delle cisti e associato a dolore locale o a senso di sazieta precoce che richiede il drenaggio.
Anche tumori delle cellule insulari del pancreas si manifestano nei pazienti con VHL, apparentemente in maniera indipendente dalla malattia cistica del pancreas. Questi tumori, di origine neurale, sono composti di nidi di cellule poligonali con nuclei vescicolari. Come per i tumori renali, del sistema nervoso e retinici, i tumori pancreatici a cellule insulari sono fortemente vascolarizzati. Perlopiu questi tumori sono crescono lentamente e sono asintomatici, ma possono crescere rapidamente o metastatizzare. La diagnosi dei tumori delle cellule insulari si fa con la TAC.


CISTOADENOMA PAPILLARE DELL'EPIDIDIMO E DEL LIGAMENTO LARGO.

Cistoadenomi papillari dell'epididimo possono essere unilaterali o bilaterali e sono presenti nel 10-26 percento dei maschi affetti da VHL. Questi tumori benigni, che possono interessare il cordone spermatico, si trovano soprattutto nel globo maggiore dell'epididimo. Le lesioni, che di solito misurano 2-3 cm, possono arrivare a 5 cm. L'istologia di questi tumori ricorda quella delle cisti pancreatiche e renali e i tumori del sacco endolinfatico. Le cisti dell'epididimo sono tappezzate di cellule chiare contenenti glicogeno e lipidi con strutture papillari e tubulari e circondate da una pseudocapsula collagene.
Cistoadenomi papillari possono svilupparsi anche nelle femmine, nei tessuti associati con i tubuli mesonefrici vicino alle ovaie e alle tube uterine, e nei lembi del dotto mesonefrico.


TUMORI DEL SACCO ENDOLINFATICO

Una manifestazione della VHL recentemente descritta e la presenza di un tumore dell'orecchio interno, un tumore del sacco endolinfatico (ELST). La prevalenza e le caratteristiche cliniche dei tumori del sacco endolinfatico nella VHL sono state descritte solo di recente, ma si e stimato che piu del 10 percento dei pazienti con VHL puo presentarli. L'ELST ha un basso grado di malignita e un pattern istologico di crescita di tipo papillare. Questo tumore puo avere invasivita locale ed essere associato con danno uditivo o paresi facciale.
La valutazione dei pazienti con VHL per l'ELST la TAC e la risonanza magnetica ad alta risoluzione dell'orecchio interno. La valutazione audiologica e usata per la definizione dell'udito e della funzione cocleare. Anomalie audiologiche significative possono essere evidenziate in piu del 50 percento dei pazienti con VHL. Esiste la possibilita che vi siano due componenti, una neoplastica e una neurologica, nelle manifestazioni otologiche della VHL.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il gene VHL e un gene soppressore dei tumori, ossia un gene la cui normale funzione e quella di regolare la crescita cellulare. Quando entrambe le copie di questo gene sono inattivate da una mutazione, la crescita cellulare e incontrollata e si sviluppa il tumore. E per spiegare la tumorogenesi in queste condizioni che Knudson avanzo 'l'ipotesi dei due colpi'.
Nel 1988, Seizinger et al. collocarono il gene VHL in un locus della regione telomerica del braccio corto del cromosoma 3, nella regione dell'oncogene cRAF1 in 3p25.
Per un'ulteriore localizzazione del gene VHL sono state studiate piu di 100 famiglie nordamericane. Tra le famiglie con VHL sono apparsi diversi quadri di manifestazioni della malattia. Negli studi genetici iniziali, era stata individuata una ampia famiglia in cui il fenotipo VHL era nettamente diverso dalla VHL tipica. Mentre di solito il feocromocitoma si riscontra nel 18 percento degli individui con VHL, in questa famiglia il feocromocitoma fu trovato nel 57 percento dei membri affetti. Quattro dei 47 membri affetti presentava emangioblastomi spinali o cerebellari; nessuno presentava carcinoma delle cellule renali o cisti pancreatiche.
I reperti clinici furono confermati dall'analisi genetica, e queste scoperte posero le prime basi per la classificazione delle famiglie come VHL di tipo I (VHL senza feocromocitoma) o VHL di tipo II (VHL con feocromocitoma).

L'eterogeneita clinica e una caratteristica della VHL. Per quanto riguarda la definizione della relazione tra mutazioni del gene VHL e manifestazioni cliniche, Chen et al. hanno cercato mutazioni a carico del gene VHL in 114 famiglie. Le mutazioni, che comprendono microdelezioni/inserzioni, mutazioni non-senso, delezioni o mutazioni di senso, sono state trovate in 85 (75 percento) delle 114 famiglie.
Forme ereditarie di feocromocitoma sono state segnalate in associazione con la MEN2 (neoplasie endocrine multiple) o con la neurofibromatosi di tipo 1.
Famiglie con feocromocitomi multipli in cui vi sia incertezza sulla diagnosi sono i candidati per l'analisi di mutazione del gene VHL.
Vi e evidenza che la penetranza del gene VHL dipende dalla particolare mutazione della linea germinale. Circa il 60 percento degli individui con la mutazione 505, per esempio, sviluppera evidenze cliniche o radiologiche di VHL nel corso della vita.
Quando fu identificato il gene, la sequenza aminoacidica che se ne trasse non presentava alcuna omologia significativa con nessun'altra proteina. Non furono trovati motivi strutturali o funzionali che potessero suggerire qualcosa sulla funzione della proteina VHL. La proteina VHL fu localizzata nel nucleo e nel citosol, ma non sulla superficie cellulare.
Una larga percentuale di mutazioni del gene VHL, sia sporadiche che ereditarie, comprende mutazioni di senso della proteina. Quando le sequenze contenenti punti di mutazione VHL che si verificavano in natura furono testate con la co-immunoprecipitazione, si vide che un certo numero di mutanti si legava scarsamente, se non per niente, con proteine da 16 e da 9 kDa. E da notare che tra queste proteine che non riuscivano a legarsi alle p16 e p9, ve n'erano con le mutazioni aminoacidiche arginina-glutamina o arginina-triptofano. Cio corrisponde ad una mutazione 'hot spot' della linea germinale della VHL tipo II. La perdita di legame con le proteine specifiche da parte di mutanti suggerisce l'importanza funzionale di questi complessi e indica che le mutazioni, in domini differenti della proteina VHL, puo avere un ruolo nel determinare la tumorogenesi organo-specifica.
La scoperta che l'eterotrimero formato dalla VHL e da due proteine di 9 e 16 kDa non si forma quando la proteina VHL contiene determinate mutazioni di senso che si verificano in natura, ha alimentato studi per l'identificazione di queste proteine. Quando fu sequenziata la banda p9, si trovo che era simile alla sequenza dell'elongina C, una proteina di 112 aminoacidi che si e scoperto essere una subunita dell'elongina (SIII), fattore eterotrimerico di allungamento della trascrizione. L'elongina (SIII) e un complesso eterotrimerico formato da due subunita regolatorie (B e C) e da una subunita attiva di trascrizione (A). Il riscontro che il fattore di trascrizione cellulare, l'elongina (SIII), e un bersaglio funzionale della proteina VHL, inizialmente suggeri che la funzione di soppressione dei tumori della proteina VHL potesse essere legata alla sua capacita di inibire l'allungamento trascrizionale. Aso et al. hanno trovato una significativa omologia di sequenza tra i residui dal 547 al 560 dell'elongina A e i residui dal 155 al 167 della VHL. Kibel et al. hanno determinato che i peptidi nei residui dal 157 al 172 della VHL fanno venir meno l'inibizione del legame tra la VHL e l'elongina B e C, nonostante i residui di tipo selvaggio (non mutato) blocchino l'interazione. Questa regione e frequentemente mutata nel carcinoma renale sporadico a cellule chiare e nella linea germinale dei pazienti con VHL. E questa la regione dell'hot spot dell'aminoacido 167.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il 'gold standard' per la diagnosi della malattia di VHL e l'identificazione della mutazione nella linea germinale di pazienti in cui vi sia il sospetto di malattia. In passato, il migliore test diagnostico disponibile per i membri asintomatici di una famiglia a rischio era l'utilizzo dell'analisi di linkage. Adesso che il gene VHL e stato identificato, l'identificazione della mutazione della linea germinale puo essere usata per formulare la diagnosi di VHL in individui con un quadro clinico suggestivo della malattia, per identificare portatori di mutazioni in membri a rischio di famiglie VHL, e per identificare la mutazione della linea germinale che caratterizza ciascuna famiglia. Inizialmente, il rinvenimento della mutazione della linea germinale variava dal 39 al 75 percento. Ora, con il miglioramento della metodologia, sarebbe possibile identificare le mutazioni della linea germinale in virtualmente tutte le famiglie con VHL. I metodi comprendono Southern blotting quantitativi per evidenziare la delezione dell'intero gene VHL, Southern blotting per individuare il riarrangiamento genico, ibridizzazione in situ con fluorescenza per confermare la delezione, e una completa sequenzazione del gene.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

MANIFESTAZIONI RENALI

Il trattamento del carcinoma a cellule renali comprende la chirurgia parenchimale conservativa ogniqualvolta possibile.
La prevalenza di carcinoma renale microscopico rende probabile che il tumore recidivi, e l'obiettivo della chirurgia e quello di mantenere la funzione renale il piu a lungo possibile, e allo stesso tempo di ridurre il rischio di metastasi. Uno studio sulla storia naturale delle lesioni renali dei pazienti con HVL, basato sulle TAC seriate, ha rivelato che vi e una ampia variazione nel loro tasso di crescita. Nonostante i medici spesso raccomandino la chirurgia quando la lesione renale solida arriva a 2,5-3 cm, il ruolo della resezione chirurgica nella gestione del carcinoma renale associato a VHL rimane da chiarire


ANGIOMI RETINICI

Il trattamento degli angiomi retinici spesso si fa con laser-terapia. Un approccio aggressivo allo screening e alla terapia delle lesioni oculari puo consentire una soddisfacente conservazione della vista a lungo termine.


EMANGIOBLASTOMI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Il trattamento degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale e perlopiu la rimozione chirurgica. La decisione di ricorrere alla terapia e legata alla dimensione, al numero e alla sede dei tumori, e alla presenza alterazioni associate come la siringomielia o l'idrocefalo.
Molti studi saranno necessari per determinare se una individuazione precoce dei tumori del sistema nervoso centrale e dei programmi aggressivi di screening genetico e clinico potranno migliorare la qualita di vita e aumentare la sopravvivenza.
La radioterapia focalizzata con 'bisturi-gamma' viene talvolta usata, nonostante il suo ruolo nella gestione degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale rimanga ancora da stabilire.


FEOCROMOCITOMA

Il trattamento del feocromocitoma e la resezione chirurgica dei tumori funzionanti o piu grandi di 5 cm. Il trattamento del feocromocitoma bilaterale puo necessitare della resezione chirurgica di entrambe le ghiandole. Poiche l'asportazione di entrambe le ghiandole richiede che il paziente resti per tutta la vita in terapia sostitutiva, alcuni medici operano una surrenectomia parziale per conservare del tessuto surrenale funzionante. Nonostante il potenziale vantaggio di preservare la funzione surrenale, questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio per la ricorrenza del feocromocitoma. La identificazione e il trattamento dei feocromocitomi funzionanti sono importanti. Feocromocitomi non diagnosticati sono minacciosi per la vita e hanno portato a morte dei pazienti con VHL. Il ruolo dei feocromocitomi occulti e non funzionanti e attualmente in fase di studio.


MANIFESTAZIONI PANCREATICHE

Il trattamento standard dei tumori delle cellule insulari e la resezione chirurgica, ma la decisione di raccomandare l'intervento e complicata e il ruolo della resezione chirurgica nel prolungare la sopravvivenza e nel migliorare la qualita di vita rimane da stabilire.


CISTOADENOMA PAPILLARE DELL'EPIDIDIMO E DEL LIGAMENTO LARGO.

Questi tumori non hanno potenziale maligno e la terapia e spesso conservativa. Raramente un cistoadenoma dell'epididimo puo richiedere chirurgia.


TUMORI DEL SACCO ENDOLINFATICO

E' ancora da determinare il ruolo dell'intervento chirurgico precoce nell'ELST per la conservazione dell'udito.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

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