Errore congenito del metabolismo degli aminoacidi dovuto al difetto dell'enzima omogentisico1,2-diossigenasi, che provoca accumulo di acido omogentisico nelle urine. La condizione e caratterizzata da ocronosi in vari tessuti e da artrite. (Medline Thesaurus)

Il quadro clinico dell'alcaptonuria e dovuto alla presenza di acido omogentisico nelle urine, alla pigmentazione della cartilagine e degli altri tessuti connettivi e, quasi sempre, nelle fasi avanzate della malattia, all'artrite.
In accordo con le classiche descrizioni dei libri di testo, gli individui con alcaptonuria presentano una storia di urine scure o comunque di urine che tendono a scurire dopo sedimentazione. Molti pazienti non hanno mai notato alcuna anomalia nel colore delle urine durante l'infanzia, e la loro diagnosi e stata posta solo dopo un tentativo di terapia per l'artrite in eta piu avanzata. Individui con alcaptonuria a dieta normale emettono urine che dapprincipio hanno un colore normale e che possono anche non scurire per molte ore se restano a pH acido; cio vale anche per i pazienti con ocronosi estesa. Due fattori che favoriscono il rapido inscurimento delle urine sono l'escrezione di urine alcaline e una concentrazione di vitamina C, e di altri possibili agenti riducenti presenti nelle urine, ridotta rispetto al normale. E infatti ben noto che la vitamina C preserva l'acido omogentisico dall'ossidazione, e in passato, proprio per questa proprieta, la vitamina C veniva usata come agente terapeutico.
Nel 1866, Virchow descrisse una peculiare modalita di pigmentazione generalizzata del tessuto connettivo in un uomo di 67 anni. Il pigmento era grigio o nero-bluastro macroscopicamente, ma al microscopio era color ocra, per cui egli chiamo questa condizione 'ocronosi'.
Generalmente le modificazioni che si possono evidenziare piu precocemente all'esame esterno sono una modesta pigmentazione delle sclere o delle orecchie, ma questi segni raramente si possono vedere prima dei 20 o 30 anni, nei pazienti alcaptonurici. La pigmentazione oculare si trova tra la cornea e il canto esterno e interno, nel sito di inserzione dei muscoli retti. Inoltre, una pigmentazione piu diffusa puo coinvolgere la congiuntiva e la cornea. Queste tipiche modificazioni pigmentarie si verificano in modo simile anche nella cartilagine delle orecchie solo nell'alcaptonuria di lunga data. La cartilagine e blu lavagna o grigia, e al tatto appare irregolare ed ispessita, prima nella conca e all'antelice, poi al trago.
In contraddizione con questi segni piuttosto modesti, la pigmentazione osservata nei tessuti di un paziente alcaptonurico anziano in occasione di un intervento chirurgico o all'autopsia e davvero marcata. Molte zone cartilaginee, soprattutto quella costale, laringea e tracheale, sono fortemente pigmentate e vengono descritte alcune aree nere come il carbone. Questa pigmentazione e presente anche negli altri tessuti fibrosi: la fibrocartilagine, i tendini e i ligamenti. E stata trovata, piu modesta, anche nell'endocardio, nell'intima dei grossi vasi, in vari organi come il rene e il polmone, e nell'epidermide. Il pigmento depositato nell'ocronosi e presumibilmente un polimero che deriva dall'acido omogentisico, ma la sua esatta struttura chimica non e stata determinata (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

L'artrite ocronotica e una manifestazione costante dell'alcaptonuria di lunga data. In base ai dati riportati in letteratura, l'artrite dell'alcaptonuria si manifesta nelle eta piu avanzate ed e piu grave nei maschi che nelle femmine, anche se l'incidenza di alcaptonuria e approssimativamente uguale nei due sessi. Questa differenza sessuale nell'artrite ocronotica ricorda la distribuzione dell'artrite gottosa, che ugualmente predilige i maschi. I primi sintomi lamentati sono limitazioni di vario grado nei movimenti dell'anca, del ginocchio o, a volte, della spalla. Quasi sempre vi sono periodi di flogosi acuta che ricordano l'artrite reumatoide, e in fase piu avanzata, si sviluppa una limitazione marcata della motilita e anchilosi della regione lombosacrale. Occasionalmente, sono stati riscontrati corpi liberi intra-articolari; le piccole articolazioni, invece, non mostrano di solito alterazioni.
Oltre a quelle fin qui riferite, altre complicazioni si manifestano nei pazienti alcaptonurici con frequenza maggiore rispetto alla popolazione generale. Non e stata definitivamente stabilita una relazione tra ocronosi e malattie cardiovascolari, ma una revisione della letteratura dei casi di alcaptonuria indica che c'e un'alta incidenza di patologia cardiaca. Altre complicazioni che si vedono costantemente nei pazienti alcaptonurici sono la rottura dei dischi intervertebrali, le prostatiti e la calcolosi renale.
Questa malattia metabolica non sembra ridurre l'aspettativa di vita dei soggetti affetti (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Questa condizione e ereditata come autosomica recessiva. Non sono stati messi a punto metodi metabolici per l'individuazione degli eterozigoti; a questo scopo e utilizzabile l'analisi di mutazione. E stato dimostrato che le basi molecolari dell'alcaptonuria consistono in difetti nel gene che codifica per l'omogentisico-ossidasi. I geni AKU e HGO (sigle per alcaptonuria ed omogentisico-ossidasi) coincidono e mappano nel cromosoma 3 (3q21-q23).
Attualmente, la maggior parte, se non tutti i casi sono espressione dell'ereditarieta di un singolo gene autosomico recessivo. Cio e supportato dal reperto biochimico che un singolo sistema enzimatico e inattivo in questa condizione e dal fatto che e nota una sola forma clinica di alcaptonuria. I rari casi in cui si e ipotizzata una possibile forma dominante, non hanno mostrato alcuna differenza clinica rispetto alla maggioranza dei casi.
Nel Trencin District della Rep.Ceca, vicino al confine tra la Slovacchia e la Boemia, e stata osservata un'incidenza di alcaptonuria insolitamente alta. Sono stati identificati quasi 200 casi in 16.000 abitanti. L'analisi genetica delle famiglie affette mostra una concentrazione di pazienti alcaptonurici in ben precise localita, e gli autori propongono l'effetto fondatore come spiegazione piu plausibile, con deriva genetica ed incroci tra consanguinei in alcuni piccoli villaggi isolati di questa regione.
E adesso legittimo definire il difetto dell'alcaptonuria come una insufficiente sintesi di omogentisico-ossidasi attiva ed attribuire tutti i segni e sintomi della malattia a questo specifico difetto enzimatico.
L'anomalia metabolica dell'alcaptonuria e presente essenzialmente alla nascita. La ragione per cui c'e un ritardo nell'escrezione dell'acido omogentisico nei neonati alcaptonurici probabilmente risiede nel fatto che il sistema enzimatico coinvolto nell'ossidazione della tirosina non e del tutto sviluppato alla nascita, e la sua attivita aumenta durante i primissimi giorni di vita. Le caratteristiche peculiari delle urine degli alcaptonurici possono essere tutte imputate a questo costituente anomalo: l'acido omogentisico.
La relazione che intercorre tra la deposizione di pigmento nei tessuti connettivi e le alterazioni degenerative che si osservano in alcuni distretti del tessuto connettivo stesso, in particolare nella cartilagine e nei dischi intervertebrali rimane ignota.
ALCAPTONURIA INTERMITTENTE
C'e, in letteratura, qualche report di alcaptonuria intermittente, o di casi in cui l'alcaptonuria e scomparsa spontaneamente (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La maggior parte dei test diagnostici urinari per l'alcaptonuria e basata sulla ricerca dell'acido omogentisico tramite le sue particolari proprieta chimiche. Una diagnosi presuntiva di alcaptonuria puo basarsi su questi test non specifici, ma sono auspicabili metodiche piu specifiche per la sua identificazione. E stato sviluppato un metodo enzimatico specifico che permette l'analisi quantitativa dell'acido omogentisico nelle urine, nel sangue ed in altri tessuti. L'analisi rapida dell'acido omogentisico nelle urine e nel plasma e possibile anche usando il metodo HPLC (high performance liquid chromatography)
Le radiografie possono rivelare modificazioni considerate pressoche patognomoniche dell'alcaptonuria. I corpi vertebrali della colonna lombare mostrano degenerazione dei dischi intervertebrali con riduzione degli spazi e calcificazioni dense. A cio si accompagna fusione dei corpi vertebrali di grado variabile. Dalle alterazioni radiografiche della sola colonna lombare e spesso possibile fare, con ragionevole certezza, diagnosi di alcaptonuria. Sono presenti formazioni osteofitiche piccole e calcificazioni dei ligamenti paraverteberali minuscole, in antitesi con cio che si vede nella spondilite reumatoide. Le grosse articolazioni colpite generalmente mostrano degenerazione osteoartritica con depositi calcifici piu comunemente ai tendini dei muscoli.
Calcificazioni alla cartilagine dell'orecchio sono un altro segno della malattia che puo essere osservato ai raggi X (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Poiche, dal punto di vista pratico, le conseguenze importanti di questo difetto metabolico sono le alterazioni artritiche e la pigmentazione, misure terapeutiche efficaci mireranno a prevenire o a correggere queste complicanze. E possibile, come Sealock et al. hanno fatto notare, che un aumento della concentrazione tissutale di acido ascorbico possa prevenire la deposizione del pigmento ocronotico, pur non modificando questa terapia il difetto metabolico di base. Dosi massicce di acido ascorbico, tuttavia, probabilmente dovrebbero essere evitate e potrebbero essere controproducenti; a concentrazioni molto elevate, infatti, l'acido ascorbico puo competere con l'acido omogentisico e comprometterne l'attiva secrezione da parte del rene.
I recenti progressi nella comprensione del difetto molecolare dell'alcaptonuria senza dubbio incoraggiano l'applicazione dell'ingegneria genetica per il rimpiazzo dell'enzima mancante tramite tecniche ricombinanti (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

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