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ESOSTOSI MULTIPLE Compresa : CONDRODISTROFIE CONGENITE

Codice esenzione : RNG050


L'esostosi multipla e una malattia ereditaria caratterizzata da esostosi nelle vicinanze delle estremita delle diafisi delle ossa lunghe; puo trattarsi di escrescenze sia cartilaginee sia osteocartilaginee. E' in genere una forma benigna, anche se talvolta si presenta con alterazioni sarcomatose. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).

In questa malattia autosomica dominante si riscontrano esostosi bilaterali delle ossa lunghe, del bacino e delle scapole. Queste esostosi coinvolgono la periferia della placca di crescita epifisaria e le metafisi.
Le esostosi possono produrre deformita come curvatura dell'avambraccio (Peterson, 1994), limitazione della prono-supinazione, tibia valga, inclinazione dalla metafisi distale della tibia con accorciamento del perone relativo. L'esostosi subungueale isolata non va confusa con questa malattia (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
In una coorte di 84 soggetti di cui si avevano informazioni complete, lo spettro clinico era ampio: il 39% presentava evidente deformita dell'avambraccio, il 10% aveva un'asimmetria nella lunghezza degli arti, l'8% deformita della caviglia e il 2% del ginocchio (Schmale et al. The natural history of hereditary multiple exostoses. J-Bone-Joint-Surg-Am. 1994 Jul; 76(7): 986-92).

L'eta media alla diagnosi e di 3 anni, con un range che va dalla nascita ai 12 anni (Schmale et al., 1994).
La piu grave complicanza dell'esostosi multipla e la degenerazione sarcomatosa di una esostosi.
Secondo alcuni autori, possono svilupparsi degenerazioni di tipo sarcomatoso nel 5-10% dei casi, mentre Peterson (1989) suggerisce che la reale incidenza dei sarcomi sia piu vicina all'1%. Luckert Wicklund et al., (1995), in una popolazione di 180 casi, trovarono che il 2,8% aveva sviluppato neoplasie maligne correlate all'esostosi multipla. Hennekam (1991) riporta una eta media al momento della degenerazione maligna di 31 anni e che questa complicanza raramente si manifesta prima dei 10 o dopo i 50 anni. Schmale et al., (1994) riportarono solo un caso di condrosarcoma in una casistica di 113 affetti da esostosi multipla, nonostante 76 di questi avessero meno di 40 anni.
Schmale et al., (1994) hanno stimato una prevalenza globale di 1/50.000 (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Krooth et al. (1961) pubblicarono uno studio sulle famiglie di 6 persone con esostosi multipla. Le famiglie erano di etnia Camorro, una popolazione micronesiana che abita le Isole Marianne. La prevalenza di esostosi multipla tra la popolazione di Guam (Isole Marianne) e stimata di 1/1000. (OMIM).
L'aspettativa di vita di questi pazienti non e ridotta, e la maggior parte di essi conduce una vita attiva.

L'esostosi multipla e una malattia ereditaria trasmessa con modalita autosomica dominante.
Ogle et al., (1991) descrissero un caso di esostosi multipla con traslocazione bilanciata 8;11 (breakpoint in 8q24.11).
Cook et al., (1993) stimarono che il 70% delle famiglie con esostosi multipla era collegato al locus 8q24.
Wu et al., (1994) riferirono l'evidenza in due estese famiglie di un secondo locus per l'esostosi multipla nel cromosoma 11p.
McGaughran et al., (1995) descrissero un paziente con sindrome WAGR ed esostosi multiple con delezione 11p11.2-p14.2.
Le Merrer et al., (1994) presentarono l'evidenza di un terzo locus in 19p11-p13.
Le famiglie (e quindi i geni) legate al locus 8q furono cosi definite EXT1, quelle legate all'11p furono definite EXT2 e quelle legate al 19p furono definite EXT3. (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Al momento attuale, nei pazienti EXT, sono state individuate 49 diverse mutazioni EXT1 e 25 mutazioni EXT2, e vi e evidenza che mutazioni a carico di questi due geni siano responsabili del 70% dei casi. Delle 49 mutazioni EXT1, 9 sono mutazioni non-senso, 21 mutazioni frameshift , 5 mutazione di splice, 2 delezioni in-frame rispettivamente di 1 e 5 aminoacidi e 12 mutazioni di senso.
Per il gene EXT2 sono state descritte 8 mutazioni non-senso, 11 mutazioni frameshift, 3 mutazioni di splice e 3 mutazioni di senso.
La maggior parte di queste mutazioni provocano perdita di funzione. Vi sono evidenze che i geni EXT possano avere attivita di soppressori tumorali.
(Wuyts W, Van Hul W. Molecular basis of multiple exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2 genes. Hum Mutat 2000;15(3):220-7).
Circa il 10% dei soggetti non hanno una storia familiare di esostosi multiple.
La penetranza e del 96%. Non vi sono evidenze di una sostanziale diminuzione della penetranza nei soggetti di sesso femminile (Schmale et al. The natural history of hereditary multiple exostoses. J-Bone-Joint-Surg-Am. 1994 Jul; 76(7): 986-92).

La diagnosi di esostosi multipla si basa sul riscontro delle esostosi evidenziate all'esame clinico e/o radiologico.

Non sono disponibili test genetici molecolari per la diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio.

In assenza di problemi clinici particolari, l'esostosi multipla non richiede alcuna terapia.
Le indicazioni piu comuni alla terapia chirurgica sono il dolore, i disturbi della crescita, la compromissione della mobilita articolare, problemi di tipo estetico e il coinvolgimento secondario di tendini, nervi o vasi sanguigni.
L'escissione delle lesioni e efficace nel trattamento del dolore, per migliorare l'aspetto estetico e la mobilita articolare e per risolvere il coinvolgimento secondario di tendini, nervi o vasi sanguigni, e puo ritardare o prevenire il progressivo ostacolo alla crescita ossea.
Deformita del polso e della caviglia sono spesso associate ad accorciamento e incurvamento rispettivamente dell'ulna e del perone, ad inclinazione e assottigliamento delle epifisi distali del radio e della tibia e a diastasi delle articolazioni radio-ulnari e tibio-fibulari distali. Queste deformita possono essere trattate efficacemente con allungamento ulnare e fibulare combinato con pinzatura emifisaria del radio e della tibia distali.
Il ginocchio valgo progressivo beneficia del posizionamento di graffette al di sopra del lato mediale dell'estremita distale del femore o prossimale della tibia o in entrambe (Peterson HA. Multiple hereditary osteochondromata Clin Orthop 1989 Feb;(239):222-30).
La terapia delle degenerazioni sarcomatose consiste nella resezione chirurgica.

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