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RETINOBLASTOMA
Codice esenzione : RB0020

GLIOMA DELLA RETINA fa riferimento a RETINOBLASTOMA


Un tumore maligno che si sviluppa dagli strati nucleari della retina ed e il piu comune tumore primitivo dell'occhio nel bambino. Il tumore tende a svilupparsi nella prima infanzia o nella fanciullezza e puo essere presente alla nascita. Nella maggioranza dei casi sono forme sporadiche, ma la condizione puo essere trasmessa come tratto autosomico dominante. Gli aspetti istologici includono : densa cellularita, piccole cellule tondeggianti ed aree di calcificazione e necrosi. Alcune caratteristiche cliniche comuni di questa condizione sono : presenza di un riflesso pupillare anomalo ( leucocoria) , nistagmo, strabismo e deficit visivo. (From DeVita et al., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed, p2104) Medline Thesaurus

Il retinoblastoma rappresenta il piu comune tumore maligno intraoculare nei bambini. Nel 1964 Francois ha riportato un'incidenza che va da 1 su 34.000 a 1 su 14.000 nati e ha notato una continua crescita della frequenza nello sviluppo del tumore tra il 1927 e il 1960. Un certo numero di studi supporta questo risultato e indica una incidenza globale che va da 1 su 3500 a 1 su 25000, senza significative differenze di sesso e razza. E' stato riportato un tasso di mortalita di 2.5 volte maggiore per i neri rispetto ai bianchi, ma sembra sia da attribuirsi al ritardo nella diagnosi piuttosto che ad una piu elevata incidenza di malattia. In generale, sembra esserci una bassa correlazione tra l'incidenza della malattia e la localizzazione geografica.
Nella maggior parte dei casi il primo segno alla presentazione e il caratteristico riflesso ad occhi di gatto, che viene solitamente notato dai genitori del bambino o dal pediatra. Questo riflesso bianco, rosa-bianco, o giallo-bianco risulta dalla sostituzione del corpo vitreo da parte del tumore o da un tumore che cresce all'interno della macula. Un altro comune sintomo, lo strabismo (exotropia o esotropia), puo essere presente da solo quando piccoli tumori maculari interferiscono con la visione, o possono essere associati al riflesso. Non e infrequente trovare con un'accurata storia del paziente che lo strabismo si manifesta alcuni mesi prima del riflesso.
Segni di presentazione meno frequenti del retinoblastoma sono: occhio rosso, dolente, con glaucoma secondario, cellulite orbitale con ipovisione, midriasi unilaterale, ed eterocromia. A volte il tumore puo essere difficile da differenziare da una serie di lesioni simili, come l'iperplasia del corpo vitreo, la fibroplasia retrolenticolare, la malattia di Coats, l'infezione da toxocara canis, la displasia retinica, e il distacco cronico di retina.
Un approccio diagnostico completo per tali pazienti comprende una valutazione oftalmologia, una indagine sistematica pediatrica e radiologica, e, piu recentemente, studi genetici. All'esame del fundus, la malattia puo essere unifocale o multifocale; nei casi bilaterali, solitamente un occhio e ad uno stadio piu avanzato, mentre l'occhio controlaterale presenta uno o piu foci tumorali. Inoltre, l'esame del fundus dei parenti di primo grado puo documentare la presenza di un retinoma o di un retinoblastoma regredito e indica una potenziale base ereditaria del tumore.
L'eta media alla diagnosi e di 12 mesi per il retinoblastoma bilaterale e di 18 mesi per il retinoblastoma unilaterale, con un 90% di pazienti che vengono diagnosticati prima dei 3 anni. Alcuni fattori possono influenzare il tempo della diagnosi e della terapia, tra cui (a) la non conoscenza dei segni di rilevazione, (b) la difficolta dell'esame oftalmoscopico, (c) la situazione socioeconomica, (d) le manifestazioni cliniche infrequenti, e (e) le consulenze multiple.
La presentazione del retinoblastoma dopo i 7 anni di eta rappresenta una condizione rara, e piu grande e il bambino di eta, piu inusuali sono i segni di presentazione. Tali manifestazioni inusuali comprendono cellulite orbitale ed edema delle palpebre; ipopion, ifema, eterocromia dell'iride, e cheratite (segmento anteriore); corpo vitreo opaco, cisti retiniche, emorragie del corpo vitreo, ed endoftalmite (segmento posteriore). Puo rappresentare la prima manifestazione di un retinoblastoma ad insorgenza tardiva una uveite atipica in bambini piu grandi, particolarmente se associate a glaucoma secondario e a scarsa risposta ai corticosteroidi.
A volte il retinoblastoma puo assomigliare alla panoftalmite che viene frequentemente vista come una reazione ad un melanoma necrotico uveale. Un retinoblastoma infiltrante e diffuso puo presentarsi con un ipopion o con una grave uveite anteriore. Il temine retinoblastoma diffuso infiltrato e stato usato per descrivere una forma di tumore in cui non e evidente una ben definita massa esofitica o endofitica. Questo modello di retinoblastoma produce frequentemente una diffusione all'umor acqueo e al corpo vitreo, specialmente nei bambini piu grandi, e sembra avere un basso potenziale di malignita, sebbene ci siano a riguardo delle controversie.
Il retinoblastoma si presenta come una massa intraoculare tra la coroide e la retina (esofitico) o come un gonfiore che si diparte dalla retina verso il corpo vitreo (endofitico). Tuttavia, la maggior parte dei tumori avanzati esaminati hanno mostrato entrambi i modelli di crescita. Il tumore e istologicamante caratterizzato dalla presenza di rosette e di fleurettes (disposizioni cellulari a fiore), che si ritiene rappresentino la maturazione e la differenziazione delle cellule neoplastiche. Le rosette sono delle strutture sferiche (circolari in sezione) costituite da cellule uniformi cuboidi o da corte cellule colonnari sistemate in modo ordinato attorno ad un piccolo lume o senza alcun lume. Le fleurettes sono posizionate nella maniera opposta, con assi stromali fini e corti sorretti da cellule neoplastiche abbastanza differenziate con la parte apicale esposta verso l'esterno, simile alla forma di un fiore. Spesso il tumore appare molto necrotico, con le cellule viventi posizionate attorno ad un vaso sanguigno, con la creazione di strutture chiamate pseudorosette.
Il retinoblastoma e capace di diffondere al di fuori del bulbo oculare, e di invadere la coroide e la sclera. E' l'invasione del coroide altamente vascolarizzato che rappresenta un effettivo veicolo per le metastasi a distanza, e tale invasione e direttamente correlata alla prognosi negativa. L'invasione puo coinvolgere anche il nervo ottico e lo spazio delle meningi, consentendo un accesso al sistema nervoso centrale. La modalita di crescita e gli altri parametri istologici (come le pseudorosette, la necrosi e le calcificazioni), sebbene necessari all'identificazione del tumore, sembrano non offrire molte informazioni riguardo alla prognosi. Il grado della differenziazione e il numero delle mitosi mostrano una debole correlazione con la prognosi; tuttavia, esiste una piu forte associazione con l'invasione della coroide e della sclera. In particolare, la progressiva invasione della parete oculare, anche su un piano orizzontale, e altamente informativa sulla determinazione della prognosi.
Le anomalie cliniche associate al retinoblastoma comprendono la sindrome da delezione 13q, il retinoma, il retinoblastoma trilaterale, e i tumori secondari maligni.
La sindrome da delezione 13q comprende retinoblastomi sporadici in associazione a crescita moderata e a ritardo mentale, ponte nasale allargato, prominente, naso corto, anomalie auricolari, e ipotonia muscolare.
Il termine retinoma e stato usato per denotare un tumore benigno di origine retinocitica. Il retinoma e composto da cellule apparentemente benigne che mostrano una differenziazione fotorecettoriale senza evidenza di necrosi o di attivita mitotica, ma con numerose rosette. Caratteristicamente, il retinoma possiede almeno due delle seguenti caratteristiche: massa retinica irregolarmente translucida, calcificazioni, e migrazione e proliferazione dell'epitelio pigmentoso. Gli studi istopatologici e immunoistochimici suggeriscono che il retinoma sia un tumore benigno primario e non un retinoblastoma regredito. La trasformazione maligna del retinoma e abbastanza rara, sebbene siano stati riportati alcuni casi.
Bader e coll. hanno coniato il termine retinoblastoma trilaterale per descrivere l'associazione tra il retinoblastoma bilaterale e i tumori cerebrali della linea mediana, solitamente nella regione pineale. Osservazioni simili sono state ottenute anche da Miller e Jakobiec et al., e hanno suggerito che il coinvolgimento della ghiandola pineale (terzo occhio) rappresenti un ulteriore punto di origine del retinoblastoma multicentrico piuttosto che un secondo tumore primario. Nei pazienti affetti da retinoblastoma ereditario, sia la ghiandola pineale che la retina possono contenere cellule suscettibili. E' possibile che i tumori pineali siano stati male interpretati come diffusione intracranica del retinoblastoma, ma l'avvento della TAC e della RNM ha facilitato una diagnosi piu accurata. Questo e clinicamente importante, perche un retinoblastoma ectopico intracranico richiede adeguata terapia.
Il termine tumori maligni primari in secondo sito si riferisce ai tumori non metastatici che hanno origine in pazienti senza malattia trattati con successo per la malattia iniziale. Alcuni dei tumori trovati in associazione al retinoblastoma comprendono l'osteosarcoma, il fibrosarcoma, il condrosarcoma, e i tumori epiteliali maligni, il sarcoma di Ewing, la leucemia, il linfoma, il melanoma, i tumori cerebrali, e il pinealoblastoma. Questi tumori sono stati classificati in 5 gruppi: (a) tumori che appaiono nell'area di irradiazione; (b) tumori che appaiono fuori e lontano dall'area irradiata; (c) tumori in pazienti che non hanno ricevuto radioterapia; (d) tumori che non possono essere caratterizzati come primari o metastasi; e, (e) tumori che si sviluppano in membri privi di tumore retinico di famiglie in cui e presente il retinoblastoma. Da una serie di studi e emerso che: (a) la grande maggioranza dei bambini in cui si e sviluppato un secondo tumore ha sofferto di retinoblastoma bilaterale, e (b) l'incidenza di secondo tumore in questo gruppo di bambini e simile che abbiano ricevuto o meno la terapia radiante. I sarcomi osteogenici sono il secondo tumore piu comune in tutti gli studi pubblicati. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La prognosi nel retinoblastoma e buona dove sono disponibili pronte e adeguate cure mediche. La sopravvivenza a lungo termine negli Stati Uniti e in Inghilterra e ora superiore all'85%. Nel Terzo Mondo, dove sono disponibili buone cure mediche, il tasso di sopravvivenza e simile, ma e povero dove l'accesso alle cure e limitato. Con l'espansione all'interno del nervo ottico la sopravvivenza e meno buona e diminuisce a mano a mano che procede la crescita del retinoblastoma nel nervo ottico. Similmente, la crescita diretta dal globo ai tessuti orbitali diminuisce la sopravvivenza ma e ancora abbastanza controllabile. Anche i pazienti con metastasi a distanza possono godere di una lunga sopravvivenza. Nei pazienti che possono venir trattati con modalita diverse dall'enucleazione la sopravvivenza dell'occhio e l'acuita visiva sono buone.
Sebbene i pazienti affetti da retinoblastoma sopravvivano alla malattia iniziale, gli individui affetti che presentano l'anomalia genetica sono soggetti ad altri tumori, in modo particolare all' osteosarcoma. I due terzi circa dei secondi tumori si sviluppano nella sede di irradiazione e l'altro terzo in aree lontane da quelle irradiate. Sono stati riportati anche in pazienti con retinoblastoma bilaterale che non hanno ricevuto terapia radiante.
L'estensione della mortalita che deriva da secondi tumori nei pazienti con anomalia genetica sistemica e soggetta a controversie. Abramson e colleghi hanno riportato la piu pessimistica visione. Nella loro popolazione di pazienti, il 59% dei pazienti affetti da retinoblastoma bilaterale era morta circa 35 anni dopo la diagnosi, la maggior parte dei quali di un secondo tumore non oculare. Altri studi riportano delle morti cumulative con secondo tumore molto meno alte. Una revisione di tutta l'esperienza condotta a New York e a Boston riporta un tasso di morti cumulative con secondo tumore del 26% dopo 40 anni. Tale marcata disparita puo essere spiegata dal bias di selezione. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders) Il rischio di sviluppare un secondo tumore primario e maggiore nel caso di retinoblastoma ereditario, specialmente nei pazienti trattati con irradiazione esterna prima dei 12 mesi di eta. Tuttavia, la presenza di un numero simile di secondi tumori primari all'interno e all'esterno dell'area irradiata suggerisce che l'irradiazione non sia la causa. Un recente studio svolto in Olanda suggerisce che il momento dell'irradiazione (diagnosi) possa essere considerato un marker per altri fattori di rischi. (Annette C. Moll, MD, PhD, Saskia M. Imhof, MD, PhD, Antoinette Y. N. Schouten-Van Meeteren, MD, Dirk J. Kuik, Pieter Hofman, MD, PhD, Maarten Boers, MD, PhD. Second Primary Tumors in Hereditary Retinoblastoma: A Register-based Study, 1945'1997. Is There an Age Effect on Radiation-related Risk? Ophthalmology Volume 108, Number 6, June 2001)
Con le moderne tecniche di diagnosi e di trattamento la sopravvivenza dei pazienti con retinoblastoma e alta. La conservazione di una buona vista negli occhi affetti da tumore puo essere ottenuta in un aumentato numero di casi. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders)

E' stato stimato che il 60% dei casi di retinoblastoma sia non ereditario e unilaterale, che il 15% sia ereditario e unilaterale, e che il 25% sia ereditario e bilaterale. Questo suggerisce la necessita che si verifichino almeno due eventi mutazionali per la formazione del tumore. Il primo evento puo essere trasmesso attraverso la linea germinativa (nei casi ereditari) o puo essere somaticamente acquisito (nei casi non ereditari), mentre il secondo evento avviene somaticamente in entrambi i casi. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition) Nella maggior parte dei casi sporadici unilaterali, le due mutazioni nel gene per la suscettibilita per il retinoblastoma (RB1) che danno l'avvio allo sviluppo del tumore sono eventi somatici. I pazienti affetti da retinoblastoma sporadico bilaterale o familiare sono eterozigoti per la mutazione bel gene RB1 che puo essere ereditata o puo svilupparsi de novo nelle cellule germinative o durante lo sviluppo embrionale. Durante la prima infanzia questi pazienti sono predisposti alla formazione del retinoblastoma perche una mutazione nell'allele 'tipo selvaggio' portera all'inattivazione del gene RB1 e all'inizio dello sviluppo di un focus tumorale.
Il gene RB1 consiste di 27 esoni sparsi su 180 kb nel cromosoma 13q14. In tutti i tessuti investigati fino ad ora in gene viene trascritto in un RNA messaggero di 4.7 kb. Questo codifica per una fosfoproteina di 110 kb (pRb). Tale proteina controlla la fase di transizione del ciclo cellulare da G1 a S. (Dietmar R. Lohmann. RB1 gene mutations in retinoblastoma. HUMAN MUTATION. 1999; 14:283.288)
Le analisi citogenetiche hanno dimostrato il coinvolgimento di una alterazione genetica per la regolazione negativa della crescita a livello del cromosoma 13q14. Questo modello e stato testato e confermato dal polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione per i loci sul cromosoma 13.
Le odierne tecnologie molecolari hanno permesso l'identificazione di una varieta di aberrazioni nel locus RB1 nei pazienti affetti da retinoblastoma, a livello di DNA, di RNA, e di proteina. Le alterazioni del locus per il retinoblastoma sono state riconosciute in diversi tumori primari secondari clinicamente correlati, o non correlati, come l'osteosarcoma, il carcinoma mammario, e il tumore polmonare a piccole cellule. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Dal momento che i sintomi clinici descritti non sono chiaramente specifici per il retinoblastoma e che l'immediato trattamento chirurgico o conservativo e di primaria importanza per la sopravvivenza dei pazienti, e di fondamentale importanza confermare i sospetti attraverso la valutazione. Esistono diversi mezzi diagnostici indicati per questo, tra cui la tomografia assiale computerizzata (TAC), la risonanza nucleare magnetica (RNM), gli ultrasuoni e la biopsia con ago sottile (FNAB).
Tomografia assiale computerizzata e risonanza nucleare magnetica
La tomografia assiale computerizzata rappresenta un utile strumento nella diagnosi differenziale, nella stadiazione e nel trattamento del retinoblastoma. Le calcificazioni intraoculari nei bambini di eta inferiore ai 3 anni e altamente suggestiva per un retinoblastoma. Alcuni studi hanno rilevato che il grado di calcificazione sembrava dipendere dalla grandezza del tumore,; tumori piu piccoli mostrano calcificazioni di 8 mm di diametro e 4 mm di spessore. Nei bambini di eta superiore ai 3 anni puo insorgere una certa confusione generata da alcune lesioni che simulano il retinoblastoma, tra cui l'astrocitoma retinico, la fibrodisplasia retrolenticolare, la toxocariasi, la druse del nervo ottico, che puo produrre anche calcificazioni. La tomografia assiale computerizzata e spesso associata alla risonanza nucleare magnetica per riconoscere meglio la sottile invasione sclerale, la diffusione infiltrativa lungo il nervo ottico, il coinvolgimento subaracnoideo, o l'interessamento del sistema nervoso centrale sia per estensione del tumore sia per le metastasi a distanza. La RNM sembra essere piu sensibile nella diagnosi differenziale delle lesioni che simulano il retinoblastoma, e nella valutazione del grado della differenziazione del tumore. Il ruolo della TAC e della RNM nella stadiazione e nella terapia e di fondamentale importanza nell'accurata determinazione della patologia extraoculare, ossia nella determinazione delle metastasi intracraniali, della diffusione retrobulbare, della ripresa orbitale, e dei tumori secondari, ed e spesso sulla base di tali risultati diagnostici che vengono pianificati successivi interventi (radioterapia e/o chemioterapia). Attraverso l'impiego della TAC come mezzo diagnostico, Danziger e Price hanno proposto la divisione dei casi di retinoblastoma in tre gruppi: il grado I comprende masse con elevata densita e con calcificazioni diffuse nel bulbo oculare; il grado II comprende tumori a densita elevata, che coinvolgono il nervo ottico e i tessuti orbitali molli ma con rare calcificazioni; il grado III comprende masse intracraniali o extraorbitali che mostrano un marcato aumento del contrasto.
Ecografia
L'ecografia rappresenta un'altra metodica diagnostica che puo distinguere i tipi di crescita del retinoblastoma e i relativi tipi di tumore. Le modalita di crescita endofitica ed esofitica mostrano delle variazioni ecografiche sia nelle tecniche di scansione tipo A che in quelle tipo B. - Tecnica con scansione BNel caso di una crescita di tipo endofitico, il retinoblastoma sembra essere singolo o, piu spesso, una lesione multipla nel piano retinico. I tumori sono monolobati o multilobati, oppure hanno una forma arrotondata o ovale irregolare, e variabile omogeneita. E' presente una discreta attenuazione degli ultrasuoni, con l'ombra degli echi che deriva dai tessuti orbitali. L'attenuazione e considerevole se, come succede spesso, si trovano delle aree di calcificazione all'interno della massa tumorale. Il tumore stesso puo svilupparsi all'interno della camera vitrea e occuparla quasi completamente, e possono essere trovate aree di pseudocisti di fronte e/o nel contesto della massa neoplastica, cosi da rendere difficile riconoscere la lesione.
Nel caso della crescita esofitica, la diagnosi e piudifficile da stabilire, specialmente se il tumore viene analizzato in uno stadio di sviluppo iniziale. Esso e facilmente confuso con la porzione alta ecogenica della sclera, mentre non appaiono significanti evidenze sul piano retinico. L'unico segno significativo e una certa attenuazione degli ultrasuoni che proviene dal tessuto orbitale, con una immagine sull'ecografo che assomiglia all'ombra acustica del nervo ottico, ma non nella topografia e nella grandezza.
- Tecnica con scansione ANel caso di una crescita tumorale endofitica una scansione A standardizzata mostra un picco aperto che appare ad alta o media riflessione ma non e mai massimo. Questo succede perche la superficie retinica interna e considerabilmente compromessa ed eterogenea, e attenua cosi il contrasto che esiste a livello di interfaccia corpo vitreo-retina. Il picco puo essere massimale, tuttavia, se il tumore presenta una crescita esofitica purche lo strato della membrana interna limitante e le fibre del nervo ottico non siano distrutti dalla crescita del tumore. In caso opposto, un picco di elevata riflessione durante un successivo checkup rileva un'area satellite peritumorale, anche se piccola e confinata, piuttosto che un picco aumentato derivante dal tumore. La struttura interna del tumore appare solitamente abbastanza regolare a riflessione medio-alta, e a media riflessione nei tumori che non presentano calcificazioni. L'invasione della sclera comporta la perdita della sua omogeneita come interfaccia acustica e causa una riduzione della riflessione del picco sclerale che puo essere confuso con gli echi retinici dello stesso tumore. Questo rappresenta un importante segno ecografico, che permette di determinare i margini e i bordi posteriori della lesione. Nei metodo di scansione A e B le calcificazioni sono caratteristicamente evidenti anche quando l'ampiezza appare ridotta.
Biopsia tramite agoaspirazione con ago sottile (FNAB)
L'approccio citologico allo studio del retinoblastoma e diventato particolarmente rilevante mano a mano che le tecniche per il raccoglimento del materiale tumorale sono migliorate. L'utilizzo della FNAB e stato esteso alla diagnosi del retinoblastoma intraoculare ed extraoculare da Char e Miller. Tale approccio non e raccomandato come procedura routinaria per il retinoblastoma e generalmente e riservato ai bambini che presentano manifestazioni inusuali o per differenziare una ripresa orbitale di retinoblastoma da una seconda neoplasia maligna. Le complicanze che possono presentarsi comprendono l'emorragia intraoculare, il distacco retinico, e le riprese nell'orbita o lungo il tratto intraoculare dell'ago. Sebbene sia controversia la diffusione delle cellule tumorali nel tratto intrasclerale dopo la biopsia, tale possibilita suggerisce che la biopsia con ago sottile debba essere limitata al paziente che presenta delle incertezze diagnostiche. Questi pazienti comprendono i bambini piu grandi con sospetto retinoblastoma e con manifestazioni atipiche, e i bambini con masse orbitali che sono stati trattati precedentemente per retinoblastoma. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Il primo approccio per la diagnosi prenatale del retinoblastoma ha utilizzato il polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione per dedurre il genotipo nel locus RB1 nei bambini portatori di gene per il retinoblastoma. Questo iniziale approccio aveva dei limiti importanti, tra cui i relativamente scarsi e incompleti markers informativi per il cromosoma 13, che, per nella maggior parte dei casi, erano debolmente connessi al locus RB1. Tali limitazioni hanno reso questo approccio molto meno preciso di quanto sperato e hanno sostenuto solo un numero esiguo di decisioni cliniche basate solamente su questa analisi. La capacita di riconoscere mutazioni nel gene RB1, assieme all'isolamento di sequenze polimorfiche all'interno del locus genico, ha esteso il riconoscimento di rischio prenatale per il retinoblastoma. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Se un retinoblastoma viene diagnosticato in uno stadio precoce e gli strumenti diagnostici hanno classificato appropriatamente il tipo, vi sono attualmente alcuni efficaci metodi per il trattamento, tra cui l'enucleazione, l'irradiazione a raggio esterno, le placche episclerali, la fotocoaugulazione al laser, la crioterapia e la laserterapia. La scelta del trattamento dipende da fattori quali (a) il fatto che la malattia sia focale o multifocale, (b) la sede e la grandezza del tumore, (c) l'interessamento focale o diffuso del corpo vitreo, (d) l'eta del bambino, (e) i reperti istopatologici. Quindi, l'appropriato approccio terapeutico dipende in larga parte da una accurata stadiazione della malattia.
Il sistema di stadiazione per il retinoblastoma piu diffuso, proposto da Reese ed Ellsworth, si basa sulla valutazione oftalmoscopica dell'estensione del tumore ed e limitato generalmente ai pazienti con retinoblastoma intraoculare. Pratt ha esteso questo sistema in modo da includere l'estensione intraoculare ed extraoculare della malattia. Un altro sistema e basato su una appropriata valutazione dei reperti istopatologici. Piu recentemente e stata introdotta una classificazione TNM pretrattamento, la quale sottolinea l'importanza dell'acuita visiva in aggiunta alla sopravvivenza del paziente e all'estensione oculare.
Enucleazione
L'enucleazione rappresenta il trattamento standard nei casi unilaterali e nell'occhio piu gravemente colpito nei casi bilaterali. Un tentativo di salvare l'occhio e utile solo quando vi e una speranza di una buona visione e di non rischio di prognosi sistemica. Generalmente ci sono alcune indicazioni maggiori che orientano per una rimozione non conservativa dell'occhio affetto: (a) una massa tumorale grande che coinvolga piu del 50% della retina associata al distacco di retina, (b) un occhio con idroftalmo totale, (c) un occhio tisico (nei casi bilaterali), e (d) il fallimento dell'approccio terapeutico conservativo (radioterapia con o senza chemioterapia e fotocoaugulazione). Al di la di quale tecnica di enucleazione venga usata, la procedura dovrebbe essere condotta con il minor trauma possibile per il paziente evitando la perforazione corneale, e dovrebbero essere resecati al massimo 10 mm del nervo ottico. E' raccomandato l'impiego di un impianto dopo l'enucleazione, sia per ragioni estetiche che per stimolare la crescita orbitale. Solitamente viene utilizzato un isomero conformazionale per due, tre giorni subito dopo l'intervento chirurgico, seguito da un temporaneo inserto protesico (circa 1 settimana dopo l'enucleazione) dopo la completa guarigione dell'incisione chirurgica.
Irradiazione esterna
Il retinoblastoma e un tumore altamente radiosensibile. L'irradiazione a fascio esterno, che utilizza raggi gamma che provengono da un acceleratore lineare, e ora il trattamento piu comunemente usato per la malattia intraoculare e orbitale. Questa tecnica e indicata quando (a) nei casi di retinoblastoma unilaterale ci sia un grande tumore che non coinvolge la macula e il nervo ottico, (b) nei casi di retinoblastoma bilaterale ci siano tumori avanzati in entrambi gli occhi, (c) nel tessuto orbitale, dove gli studi istopatologici dell'occhio enucleato e il nervo ottico documentino una invasione del nervo ottico, una invasione sclerale, o una recidiva orbitale.
L'obiettivo dell'irradiazione esterna nel retinoblastoma e la sterilizzazione dell'intera retina e del corpo vitreo dalle cellule maligne. Generalmente una dose considerata terapeutica ottimale e di 4000 rad frazionate in circa 20 dosi in un periodo di 3-4 settimane.
Reese e Ellsworth e Buys et al. hanno descritto per il retinoblastoma quattro modelli di regressione dopo l'irradiazione: tipo I- caratterizzato da calcificazione e marcate alterazioni dell'epitelio retinico; tipo II- il tumore e diminuito in grandezza e assume un aspetto grigio, tralucente; tipo III- una combinazione del tipo I e del tipo II; tipo IV- rappresentato dal caratteristico modello che si ha dopo trattamento con placche al cobalto, con una completa distruzione del tumore e del coroide. Buys et al. hanno rilevato che il tipo di regressione piu comunemente rappresentata ad una prima valutazione sia il tipo III. Sembra sussistere una correlazione tra la grandezza del tumore e il modello di regressione.
Le complicazioni dopo irradiazione esterna sono suddivise in complicanze immediate, solitamente reversibili, e in tardive, solitamente irreversibili. Le complicanze piu gravi sono rappresentate da: ritardo di crescita della regione orbitale, sindrome dell'occhio secco causata dalla ridotta o assente secrezione di lacrime, cataratta da radiazione, atrofia dell'iride, modificazioni vascolari, ed essudati retinici (retinopatia da radiazioni).
Placche Episclerali
La tecnica delle placche episclerali e altamente vantaggiosa se comparata con altre forme di terapia perche il tempo della procedura e limitato mentre la dose dell'irradiazione e immessa direttamente sul tumore, minimizzando gli effetti della radiazione sulle strutture extraoculari.
L'utilizzo delle placche sclerali come trattamento primario risulta di particolare successo nel caso di tumori di media grandezza, non maggiori di 12 mm di diametro e a piu di 3 mm dal disco ottico o dalla macula. Le placche sclerali sono utili anche come trattamento secondario per i tumori recidivi o nuovi che non e possibile controllare con la foto- o criocoaugulazione. I modelli di regressione che si osservano dopo l'applicazione delle placche sono identici a quelli visti per l'irradiazione a fascio esterno (I, II, III); il tipo IV, invece, e stato osservato solamente dopo l'applicazione delle placche di cobalto.
Fotocoaugulazione
Il successo della fotocoaugulazione e legato alla distruzione del rifornimento del sangue retinico, non al suo effetto sul tumore o sul sottostante coroide. I migliori risultati si sono ottenuti sui tumori fino a 4-5 centimetri di diametro, anche se sono stati ottenuti dei successi trattando anche tumori di diametro di 6 centimetri e oltre. Le indicazioni, le controindicazioni, e i risultati della fotocoaugulazione sembrano essere disparati. Ci sono diverse opinioni riguardo alla grandezza, al sito, e alle condizioni cliniche nelle quali la fotocoaugulazione puo essere utilizzata nel trattamento del retinoblastoma. La fotocoaugulazione e stata proposta come un primario approccio per il trattamento dei retinoblastomi piccoli e intermedi posteriori all'equatore, e per il trattamento dei tumori ricorrenti o nuovi dopo trattamento con radioterapia esterna o placche radioattive. La fotocoaugulazione non e appropriata quando i tumori si trovano direttamente sul disco ottico o coinvolgono il corpo vitreo. Le complicanze che derivano dall'impiego della fotocoaugulazione possono includere occasionali emorragie retiniche, retrazione retinica, creste retiniche, distorsione maculare, danno all'iride, edema corneale, cataratta. La vascolarizzazione del tumore puo influenzare la sensibilita alla fotocoaugulazione con xenon. Dopo la coagulazione i piccoli tumori appaiono come una cicatrice pigmentata avascolare. I tumori di dimensioni maggiori possono mostrare marcato restringimento, ridotta vascolarizzazione, e un aspetto grigio tralucente.
Criocoaugulazione
La crioterapia puo essere impiegata come trattamento primario o supplementare dopo altri tentativi terapeutici e puo essere efficace nelle situazioni cliniche che coinvolgono tumori di nuova insorgenza o ricorrenti dopo terapia radiante o in tumori anteriori all'equatore in occhi che non siano stati precedentemente trattati. La crioterapia puo avere successo sui tumori di diametro maggiore di 3.5 centimetri e di 2.0 millimetri di spessore, ma puo essere necessario piu di un trattamento. I tumori del corpo vitreo sono raramente trattati con la crioterapia solamente. La crioterapia distrugge il tumore attraverso la formazione diretta intracellulare o intravascolare di microcristalli. La complicanza piu frequente dopo crioterapia e rappresentata dall'edema della congiuntiva e delle palpebre. Chemioterapia
La chemioterapia ha giocato fino ad oggi solamente un ruolo secondario nel trattamento del retinoblastoma, perche puo essere ottenuto un buon controllo con un trattamento piu localizzato. Vi e anche un numero relativamente ridotto di studi randomizzati sull'efficacia della chemioterapia comparata con altre procedure terapeutiche. Il ruolo della chemioterapia nel trattamento del retinoblastoma rimane controverso, e le sole indicazioni generalmente accettate sono la malattia orbitale o metastatica, il retinoblastoma trilaterale, e per il trattamento della recidiva nell'occhio residuo. Indicazioni piu controverse includono la riduzione della massa tumorale, l'infiltrazione del nervo ottico oltre alla lamina cribrosa, e l'infiltrazione coroidale con o senza coinvolgimento del nervo ottico al di sopra della lamina cribrosa. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)Chemiotermoterapia
La chemiotermoterapia consiste nella combinazione della termoterapia transpupillare svolta subito dopo l'iniezione intravenosa di carboplatino. Un recente studio svolto nell'istituto Curie di Parigi ha rilevato che la chemiotermoterapia rappresenta un trattamento efficace per il trattamento dei retinoblastomi di dimensioni piccole e medie. (Livia Lumbroso, MD, Franc'ois Doz, MD, Marisol Urbieta, MD, Christine Levy, MD, Danielle Bours, DM, Bernard Asselain, MD, Jacques Vedrenne, MD, Jean-Michel Zucker, MD, Laurence Desjardins, MD1Chemothermotherapy in the Management of Retinoblastoma. Ophthalmology 2002;109:1130'1136)

Harbour,-J-William; Worley,-Lori; Ma,-Duanduan; Cohen,-Michael
Transducible peptide therapy for uveal melanoma and retinoblastoma.
Arch-Ophthalmol. 2002 Oct; 120(10): 1341-6

Puig,-Javier-J; Arrondo,-Elena; Garcia-Arumi,-Jose; Gil,-Juan-Jose; Huguet,-Pedro; Calatayud,-Marta
Multiple anterior chamber cystic lesions as the first sign of advanced retinoblastoma.
Arch-Ophthalmol. 2002 Oct; 120(10): 1385-8

Finger,-P-T; Khoobehi,-A; Ponce-Contreras,-M-R; Rocca,-D-Della; Garcia,-J-P-S Jr
Three dimensional ultrasound of retinoblastoma: initial experience.
Br-J-Ophthalmol. 2002 Oct; 86(10): 1136-8

Singh,-Arun-D; Shields,-Carol-L; Shields,-Jerry-A
Lack of response to chemoreduction in presumed well differentiated retinoblastoma.
J-Pediatr-Ophthalmol-Strabismus. 2002 Mar-Apr; 39(2): 107-9

Iwamori,-Naoki; Naito,-Kunihiko; Sugiura,-Koji; Tojo,-Hideaki
Preimplantation-embryo-specific cell cycle regulation is attributed to the low expression level of retinoblastoma protein.
FEBS-Lett. 2002 Aug 28; 526(1-3): 119-23

Helt,-Anna-Marija; Funk,-Jens-Oliver; Galloway,-Denise-A
Inactivation of both the retinoblastoma tumor suppressor and p21 by the human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein is necessary to inhibit cell cycle arrest in human epithelial cells.
J-Virol. 2002 Oct; 76(20): 10559-68

Reilly,-Patrick-T; Wysocka,-Joanna; Herr,-Winship
Inactivation of the retinoblastoma protein family can bypass the HCF-1 defect in tsBN67 cell proliferation and cytokinesis.
Mol-Cell-Biol. 2002 Oct; 22(19): 6767-78

Gordon-Kamm,-William; Dilkes,-Brian-P; Lowe,-Keith; Hoerster,-George; Sun,-Xifan; Ross,-Margit; Church,-Laura; Bunde,-Chris; Farrell,-Jeff; Hill,-Patrea; Maddock,-Sheila; Snyder,-Jane; Sykes,-Louisa; Li,-Zhongsen; Woo,-Young-min; Bidney,-Dennis; Larkins,-Brian-A
Stimulation of the cell cycle and maize transformation by disruption of the plant retinoblastoma pathway.
Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 2002 Sep 3; 99(18): 11975-80

McCaffery,-Sharon; Wieland,-Mark-R; O'Brien,-Joan-M; Cooper,-Kim-L; Wieland,-Mark-R; Wendel,-Robert-T
Atypical retinoblastoma presentations: a challenge for the treating ophthalmologist.
Arch-Ophthalmol. 2002 Sep; 120(9): 1222-5

Abramson,-David-H; Schefler,-Amy-C; Beaverson,-Katherine-L; Rollins,-Indira-S; Ruddat,-Michael-S; Kelly,-Christopher-J
Rapid growth of retinoblastoma in a premature twin.
Arch-Ophthalmol. 2002 Sep; 120(9): 1232-3

Li,-Daqing; Day,-Katherine-V; Yu,-Shuzhen; Shi,-Gouli; Liu,-Shixi; Guo,-Ming; Xu,-Yun; Sreedharan,-Sunil; O'Malley,-Bert-W Jr
The role of adenovirus-mediated retinoblastoma 94 in the treatment of head and neck cancer.
Cancer-Res. 2002 Aug 15; 62(16): 4637-44

Ata-ur-Rasheed,-M; Vemuganti,-Geeta-k; Honavar,-Santosh-g; Ahmed,-Niyaz; Hasnain,-Seyed-e; Kannabiran,-Chitra
Mutational analysis of the RB1 gene in Indian patients with retinoblastoma.
Ophthalmic-Genet. 2002 Jun; 23(2): 121-8

Moll,-Annette--C; Imhof,-Saskia-M; Bouter,-Lex; den-Otter,-Willem; Koten,-Jan-Willem
An infant with Down syndrome and retinoblastoma. A possible non-fortuitous association.
Ophthalmic-Genet. 2002 Jun; 23(2): 135-6

Lubinski,-Wojciech; Zajaczek,-Stanislaw; Sych,-Zbigniew; Penkala,-Krzysztof; Palacz,-Olgierd; Lubinski,-Jan
Electroretinographic changes in the inner retinal layers of the retained eyes of patients with sporadic unilateral retinoblastoma.
Ophthalmic-Genet. 2002 Jun; 23(2): 99-107

Parekh,-Dipen-J; Jung,-Charlie; O'Conner,-Jeffery; Dutta,-Sajal; Smith,-Ernest-R Jr
Leiomyosarcoma in urinary bladder after cyclophosphamide therapy for retinoblastoma and review of bladder sarcomas.
Urology. 2002 Jul; 60(1): 164

Hirooka,-Kazuyuki; Bertolesi,-Gabriel-E; Kelly,-Melanie-E-M; Denovan-Wright,-Eileen-M; Sun,-Xiaolu; Hamid,-Jawed; Zamponi,-Gerald-W; Juhasz,-Alexander-E; Haynes,-Lawrence-W; Barnes,-Steven
T-Type calcium channel alpha1G and alpha1H subunits in human retinoblastoma cells and their loss after differentiation.
J-Neurophysiol. 2002 Jul; 88(1): 196-205

Hansen,-Jacob-B; Petersen,-Rasmus-K; Jorgensen,-Claus; Kristiansen,-Karsten
Deregulated MAPK activity prevents adipocyte differentiation of fibroblasts lacking the retinoblastoma protein.
J-Biol-Chem. 2002 Jul 19; 277(29): 26335-9

Prat,-Maria-I; Adamo,-Ana-M; Gonzalez,-Silvia-A; Affranchino,-Jose-L; Ikeda,-Masaki; Matsubara,-Etsuro; Shoji,-Mikio; Smith,-Mark-A; Castano,-Eduardo-M; Morelli,-Laura
Presenilin 1 overexpressions in Chinese hamster ovary (CHO) cells decreases the phosphorylation of retinoblastoma protein: relevance for neurodegeneration.
Neurosci-Lett. 2002 Jun 21; 326(1): 9-12

Divecha,-Nullin; Roefs,-Mieke; Los,-Alrik; Halstead,-Jonathan; Bannister,-Andrew; D'Santos,-Clive
Type I PIPkinases interact with and are regulated by the retinoblastoma susceptibility gene product-pRB.
Curr-Biol. 2002 Apr 2; 12(7): 582-7

Babenko,-O-V; Brovkina,-A-F; Zaletaev,-D-V; Kozlova,-V-M; Saakian,-S-V; Nemtsova,-M-V
Molekuliarnaia diagnostika retinoblastomy. Pervyi opyt v Rossii.
Vestn-Oftalmol. 2002 Jan-Feb; 118(1): 28-31

Belt,-P-J; Smithers,-M; Elston,-T
The triad of bilateral retinoblastoma, dysplastic naevus syndrome and multiple cutaneous malignant melanomas: a case report and review of the literature.
Melanoma-Res. 2002 Apr; 12(2): 179-82

Ek,-Ulla; Seregard,-Stefan; Jacobson,-Lena; Oskar,-Kristi; Af-Trampe,-Eva; Kock,-Erik
A prospective study of children treated for retinoblastoma: cognitive and visual outcomes in relation to treatment.
Acta-Ophthalmol-Scand. 2002 Jun; 80(3): 294-9

Jiang,-Guang-Liang; White,-Charles-R; Stevens,-Hazel-Y; Frangos,-John-A
Temporal gradients in shear stimulate osteoblastic proliferation via ERK1/2 and retinoblastoma protein.
Am-J-Physiol-Endocrinol-Metab. 2002 Aug; 283(2): E383-9

Takemura,-Masaharu
Biochemical properties of the stimulatory activity of DNA polymerase alpha by the hyper-phosphorylated retinoblastoma protein.
Biochim-Biophys-Acta. 2002 Jun 6; 1571(2): 151-6

Moshfeghi,-Darius-M; Wilson,-Matthew-W; Martin,-Terry-L; Haik,-Barrett-G
Swallowed ocular prostheses: report of three cases in children with retinoblastoma.
Ophthal-Plast-Reconstr-Surg. 2002 May; 18(3): 211-3

Tonini,-Tiziana; Hillson,-Christina; Claudio,-Pier-Paolo
Interview with the retinoblastoma family members: do they help each other?
J-Cell-Physiol. 2002 Aug; 192(2): 138-50

Vooijs,-Marc; te-Riele,-Hein; van-der-Valk,-Martin; Berns,-Anton
Tumor formation in mice with somatic inactivation of the retinoblastoma gene in interphotoreceptor retinol binding protein-expressing cells.
Oncogene. 2002 Jul 11; 21(30): 4635-45

Fitzek,-Markus-M; Dahlberg,-William-K; Nagasawa,-Hatsumi; Mukai,-Shizuo; Munzenrider,-John-E; Little,-John-B
Unexpected sensitivity to radiation of fibroblasts from unaffected parents of children with hereditary retinoblastoma.
Int-J-Cancer. 2002 Jun 10; 99(5): 764-8

Klutz,-Martina; Brockmann,-Dieter; Lohmann,-Dietmar-R
A parent-of-origin effect in two families with retinoblastoma is associated with a distinct splice mutation in the RB1 gene.
Am-J-Hum-Genet. 2002 Jul; 71(1): 174-9

Bekibele,-Charles-O; Ogunbiyi,-J-Olufemi
Inflammatory orbital pseudotumor simulating retinoblastoma in a one year old girl.
West-Afr-J-Med. 2002 Jan-Mar; 21(1): 77-8

Raizis,-Anthony; Clemett,-Richard; Corbett,-Rob; McGaughran,-Julie; Evans,-Jane; George,-Peter
Improved clinical management of retinoblastoma through gene testing.
N-Z-Med-J. 2002 May 24; 115(1154): 231-4

Honavar,-Santosh-G; Singh,-Arun-D; Shields,-Carol-L; Meadows,-Anna-T; Demirci,-Hakan; Cater,-Jacqueline; Shields,-Jerry-A
Postenucleation adjuvant therapy in high-risk retinoblastoma.
Arch-Ophthalmol. 2002 Jul; 120(7): 923-31

Inomata,-M; Kaneko,-A; Kunimoto,-T; Saijo,-N
In vitro thermo- and thermochemo-sensitivity of retinoblastoma cells from surgical specimens.
Int-J-Hyperthermia. 2002 Jan-Feb; 18(1): 50-61

Yamashita,-Takehiro; Uehara,-Fumiyuki; Ozawa,-Masayuki; Ohba,-Norio
Further characterization of human mucin-like glycoprotein associated with photoreceptor cells by its introduction into Y79 retinoblastoma cells.
Ophthalmic-Res. 2002 Mar-Apr; 34(2): 70-6

Cho,-Eun-Yoon; Suh,-Yeon-Lim; Shin,-Hyung-Jin
Trilateral retinoblastoma: a case report.
J-Korean-Med-Sci. 2002 Feb; 17(1): 137-40

Boatright,-J-H; Stodulkova,-E; Do,-V-T; Padove,-S-A; Nguyen,-H-T; Borst,-D-E; Nickerson,-J-M
The effect of retinoids and butyrate on the expression of CRX and IRBP in retinoblastoma cells.
Vision-Res. 2002 Apr; 42(8): 933-8

Takemura,-Masaharu; Ohoka,-Fumiharu; Perpelescu,-Marinela; Ogawa,-Masanori; Matsushita,-Hidenobu; Takaba,-Tomoyuki; Akiyama,-Tetsu; Umekawa,-Hayato; Furuichi,-Yukio; Cook,-Peter-R; Yoshida,-Shonen
Phosphorylation-dependent migration of retinoblastoma protein into the nucleolus triggered by binding to nucleophosmin/B23.
Exp-Cell-Res. 2002 Jun 10; 276(2): 233-41

Sivamurthy,-Nayan; Stone,-David-H; LoGerfo,-Frank-W; Quist,-William-C
Attenuated retinoblastoma gene product and associated E2F/retinoblastoma imbalance in anastomotic intimal hyperplasia.
J-Vasc-Surg. 2002 Jun; 35(6): 1233-41

Batchu,-Ramesh-B; Shammas,-Masood-A; Wang,-Jing-Yi; Freeman,-John; Rosen,-Nancy; Munshi,-Nikhil-C
Adeno-associated virus protects the retinoblastoma family of proteins from adenoviral-induced functional inactivation.
Cancer-Res. 2002 May 15; 62(10): 2982-5

Desjardins,-Laurence; Chefchaouni,-Mohamed-Charif; Lumbroso,-Livia; Levy,-Christine; Asselain,-Bernard; Bours,-Daniele; Vedrenne,-Jacques; Zucker,-Jean-Michel; Doz,-Francois
Functional results after treatment of retinoblastoma.
J'AAPOS. 2002 Apr; 6(2): 108-11

Tsuji,-M; Goto,-M; Uehara,-F; Kaneko,-A; Sawai,-J; Yonezawa,-S; Ohba,-N
Photoreceptor cell differentiation in retinoblastoma demonstrated by a new immunohistochemical marker mucin-like glycoprotein associated with photoreceptor cells (MLGAPC).
Histopathology. 2002 Feb; 40(2): 180-6

Alvi,-A-J; Hogg,-R; Rader,-J-S; Kuo,-M-J; Maher,-E-R; Latif,-F
Mutation screening analysis of the retinoblastoma related gene RB2/p130 in sporadic ovarian cancer and head and neck squamous cell cancer.
Mol-Pathol. 2002 Jun; 55(3): 153-5

Marback,-Eduardo-F; Stout,-Timothy-J; Rao,-Narsing-A
Osseous choristoma of the conjunctiva simulating extraocular extension of retinoblastoma.
Am-J-Ophthalmol. 2002 Jun; 133(6): 825-7

Kaimbo,-Wa-Kaimbo-D; Mvitu,-M-M; Missotten,-L
Presenting signs of retinoblastoma in Congolese patients.
Bull-Soc-Belge-Ophtalmol. 2002; (283): 37-41

Whyatt,-David; Grosveld,-Frank
Cell-nonautonomous function of the retinoblastoma tumour suppressor protein: new interpretations of old phenotypes.
EMBO-Rep. 2002 Feb; 3(2): 1

Abramson,-David-H; Du,-Ted-T; Beaverson,-Katherine-L
(Neonatal) retinoblastoma in the first month of life.
Arch-Ophthalmol. 2002 Jun; 120(6): 738-42

Shields,-Carol-L; Piccone,-Michelle-R; Shields,-Jerry-A; Eagle,-Ralph-C Jr; Singer,-Michael
Mushroom-shaped choroidal recurrence of retinoblastoma 25 years after therapy.
Arch-Ophthalmol. 2002 Jun; 120(6): 844-6

Merchant,-Thomas-E; Gould,-Ciara-J; Hilton,-Nathan-E; Kun,-Larry-E; Rodriguez-Galindo,-Carlos; Pratt,-Charles-B; Wilson,-Matthew-W; Haik,-Barrett
Ocular preservation after 36 Gy external beam radiation therapy for retinoblastoma.
J-Pediatr-Hematol-Oncol. 2002 May; 24(4): 246-9

Shields,-Carol-L; Honavar,-Santosh-G; Meadows,-Anna-T; Shields,-Jerry-A; Demirci,-Hakan; Singh,-Arun; Friedman,-Debra-L; Naduvilath,-Thomas-John
Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation.
Am-J-Ophthalmol. 2002 May; 133(5): 657-64

Moshfeghi,-Darius-M; Wilson,-Matthew-W; Haik,-Barrett-G; Hill,-D-Ashley; Rodriguez-Galindo,-Carlos; Pratt,-Charles-B
Retinoblastoma metastatic to the ovary in a patient with Waardenburg syndrome.
Am-J-Ophthalmol. 2002 May; 133(5): 716-8

Lumbroso,-Livia; Doz,-Francois; Urbieta,-Marisol; Levy,-Christine; Bours,-Danielle; Asselain,-Bernard; Vedrenne,-Jacques; Zucker,-Jean-Michel; Desjardins,-Laurence
Chemothermotherapy in the management of retinoblastoma.
Ophthalmology. 2002 Jun; 109(6): 1130-6

Balmer,-A; Munier,-F; Zografos,-L
Nouvelles strategies dans le traitement du retinoblastome.
J-Fr-Ophtalmol. 2002 Feb; 25(2): 187-93

Shields,-Carol-L; Shields,-Jerry-A
Editorial: chemotherapy for retinoblastoma.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Jun; 38(6): 377-8

Brichard,-Benedicte; De-Bruycker,-Jean-Jacques; De-Potter,-Patrick; Neven,-Benedicte; Vermylen,-Christiane; Cornu,-Guy
Combined chemotherapy and local treatment in the management of intraocular retinoblastoma.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Jun; 38(6): 411-5

Schouten-Van-Meeteren,-A-Y-N; Moll,-A-C; Imhof,-S-M; Veerman,-A-J-P
Overview: chemotherapy for retinoblastoma: an expanding area of clinical research.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Jun; 38(6): 428-38

Hadjistilianou,-Theodora; Mastrangelo,-Domenico; De-Francesco,-Sonia; Mazzotta,-Cosimo
Brief report: conservative treatment in unilateral retinoblastoma: a preliminary report.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Jun; 38(6): 439-41

Gallegos-Castorena,-Sergio; Medina-Sanson,-Aurora; Gonzalez-Montalvo,-Pablo; Martinez-Avalos,-Armando; Zafra-de-la-Rosa,-Gildardo-Zafra
Letter to the editor: acute myeloid leukemia in a patient surviving retinoblastoma.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Jun; 38(6): 450

Haller,-Kerstin; Wu,-Yalin; Derow,-Elisabeth; Schmitt,-Iris; Jeang,-Kuan-Teh; Grassmann,-Ralph
Physical interaction of human T-cell leukemia virus type 1 Tax with cyclin-dependent kinase 4 stimulates the phosphorylation of retinoblastoma protein.
Mol-Cell-Biol. 2002 May; 22(10): 3327-38

Grostern,-Richard-J; Bryar,-Paul-J; Zimbric,-Michele-L; Darjatmoko,-Soesiawati-R; Lissauer,-Toxicity and dose-response studies of 1alpha-hydroxyvitamin D2 in a retinoblastoma xenograft model.
Boaz-J; Lindstrom,-Mary-J; Lokken,-Janice-M; Strugnell,-Stephen-A; Albert,-Daniel-M
Arch-Ophthalmol. 2002 May; 120(5): 607-12

Choy,-Kwong-Wai; Pang,-Chi-Pui; To,-Ka-Fai; Yu,-Christopher-B-O; Ng,-Joan-S-K; Lam,-Dennis-S-C
Impaired expression and promotor hypermethylation of O6-methylguanine-DNA methyltransferase in retinoblastoma tissues.
Invest-Ophthalmol-Vis-Sci. 2002 May; 43(5): 1344-9

Akiyama,-Hideo; Tanaka,-Toru; Maeno,-Toshitaka; Kanai,-Hiroyoshi; Kimura,-Yasutaka; Kishi,-Shoji; Kurabayashi,-Masahiko
Induction of VEGF gene expression by retinoic acid through Sp1-binding sites in retinoblastoma Y79 cells.
Invest-Ophthalmol-Vis-Sci. 2002 May; 43(5): 1367-74

Li,-Aimin; Zhu,-Xuemei; Craft,-Cheryl-M
Retinoic acid upregulates cone arrestin expression in retinoblastoma cells through a Cis element in the distal promoter region.
Invest-Ophthalmol-Vis-Sci. 2002 May; 43(5): 1375-83

Zheng,-Lei; Flesken-Nikitin,-Andrea; Chen,-Phang-Lang; Lee,-Wen-Hwa
Deficiency of Retinoblastoma gene in mouse embryonic stem cells leads to genetic instability.
Cancer-Res. 2002 May 1; 62(9): 2498-502

Karcioglu,-Zeynel-A; Abboud,-Emad-B; Al-Mesfer,-Saleh-A; Al-Rashed,-Waleed; Pilapil,-Delia-H
Retinoblastoma in older children.
J'AAPOS. 2002 Feb; 6(1): 26-32

Tatlipinar,-Sinan; Soylemezoglu,-Figen; Kiratli,-Hayyam; Bilgic,-Sevgul
Quantitative analysis of apoptosis in retinoblastoma.
Clin-Experiment-Ophthalmol. 2002 Apr; 30(2): 131-5

Lefevre,-S-H; Chauveinc,-L; Stoppa-Lyonnet,-D; Michon,-J; Lumbroso,-L; Berthet,-P; Frappaz,-D; Dutrillaux,-B; Chevillard,-S; Malfoy,-B
A T to C mutation in the polypyrimidine tract of the exon 9 splicing site of the RB1 gene responsible for low penetrance hereditary retinoblastoma.
J-Med-Genet. 2002 May; 39(5): E21

Anonymous
Tailoring treatment for retinoblastoma.
Arch-Dis-Child. 2002 May; 86(5): 373

Yang,-Hong; Williams,-Bart-O; Hinds,-Phillip-W; Shih,-T-Shane; Jacks,-Tyler; Bronson,-Roderick-T; Livingston,-David-M
Tumor suppression by a severely truncated species of retinoblastoma protein.
Mol-Cell-Biol. 2002 May; 22(9): 3103-10

Lee,-Changwook; Cho,-Yunje
Interactions of SV40 large T antigen and other viral proteins with retinoblastoma tumour suppressor.
Rev-Med-Virol. 2002 Mar-Apr; 12(2): 81-92

Kennedy,-David-Opare; Kojima,-Akiko; Moffatt,-Jerry; Yamagiwa,-Hitoshi; Yano,-Yoshihisa; Hasuma,-Tadayoshi; Otani,-Shuzo; Matsui-Yuasa,-Isao
Cellular thiol status-dependent inhibition of tumor cell growth via modulation of retinoblastoma protein phosphorylation by (-)-epigallocatechin.
Cancer-Lett. 2002 May 8; 179(1): 25-32

Hilton,-David-A; Penney,-Mark; Evans,-Barry; Sanders,-Hilary; Love,-Seth
Evaluation of molecular markers in low-grade diffuse astrocytomas: loss of p16 and retinoblastoma protein expression is associated with short survival.
Am-J-Surg-Pathol. 2002 Apr; 26(4): 472-8

Botos,-Jeannine; Smith,-Roger 3rd; Kochevar,-Deborah-T
Retinoblastoma function is a better indicator of cellular phenotype in cultured breast adenocarcinoma cells than retinoblastoma expression.
Exp-Biol-Med-(Maywood). 2002 May; 227(5): 354-62

Pandya,-Jayshree; Valverde,-Kathia; Heon,-Elise; Blaser,-Susan; Gallie,-Brenda-L; Chan,-Helen-S-L
Predilection of retinoblastoma metastases for the mandible.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Apr; 38(4): 271-3

Valverde,-Kathia; Pandya,-Jayshree; Heon,-Elise; Goh,-Ten-S; Gallie,-Brenda-L; Chan,-Helen-S-L
Retinoblastoma with central retinal artery thrombosis that mimics extraocular disease.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Apr; 38(4): 277-9

Seber,-Adriana; Antoneli,-Celia-Beatriz-Gianotti; Spinola-Castro,-Angela-Maria; Oyafuso,-Marina-Suheko
Leydig cell tumor and mature teratoma: unusual non-ocular tumors associated with sexual pseudo-precocity six years after unilateral retinoblastoma.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Apr; 38(4): 285-7

Hadjistilianou,-Theodora; Mastrangelo,-Domenico; Mazzotta,-Cosimo; De-Francesco,-Sonia; Capretti,-Cristina; Lore,-Cosimo
13q deletion syndrome associated with retinoblastoma and clinical anophthalmos of the opposite eye.
Med-Pediatr-Oncol. 2002 Apr; 38(4): 293-4

Suzuma,-Kiyoshi; Takahara,-Noriko; Suzuma,-Izumi; Isshiki,-Keiji; Ueki,-Kohjiro; Leitges,-Michael; Aiello,-Lloyd-Paul; King,-George-L
Characterization of protein kinase C beta isoform's action on retinoblastoma protein phosphorylation, vascular endothelial growth factor-induced endothelial cell proliferation, and retinal neovascularization.
Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 2002 Jan 22; 99(2): 721-6

Mariconti,-Luisa; Pellegrini,-Barbara; Cantoni,-Rita; Stevens,-Rebecca; Bergounioux,-Catherine; Cella,-Rino; Albani,-Diego
The E2F family of transcription factors from Arabidopsis thaliana. Novel and conserved components of the retinoblastoma/E2F pathway in plants.
J-Biol-Chem. 2002 Mar 22; 277(12): 9911-9

Vooijs,-Marc; Jonkers,-Jos; Lyons,-Scott; Berns,-Anton
Noninvasive imaging of spontaneous retinoblastoma pathway-dependent tumors in mice.
Cancer-Res. 2002 Mar 15; 62(6): 1862-7

Watts,-P; Westa,-C; Colpa,-L; MacKeen,-L; Abdolell,-M; Gallie,-B; Heon,-E
Visual results in children treated for macular retinoblastoma.
Eye. 2002 Jan; 16(1): 75-80

Huang,-Zhong; Tang,-Xue-Ming; Cambi,-Franca
Down-regulation of the retinoblastoma protein (rb) is associated with rat oligodendrocyte differentiation.
Mol-Cell-Neurosci. 2002 Feb; 19(2): 250-62

Pradhan,-Sriharsa; Kim,-Gun-Do
The retinoblastoma gene product interacts with maintenance human DNA (cytosine-5) methyltransferase and modulates its activity.
EMBO-J. 2002 Feb 15; 21(4): 779-88

Shields,-Carol-L; Honavar,-Santosh-G; Shields,-Jerry-A; Demirci,-Hakan; Meadows,-Anna-T; Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma.