Due disturbi ereditari della via degradativa del sistema metabolico della prolina provocano iperprolinemia. L'iperprolinemia tipo I (HPI) e causata dal deficit di prolina-ossidasi, e l'iperprolinemia tipo II (HPII) e dovuta ad un deficit della P5C (pirrolina-5-carbossilato) deidrogenasi; entrambe sono ereditate apparentemente come caratteri autosomici recessivi. I livelli di prolina sono aumentati di 3-5 volte nella prima condizione, e di 10-15 nella seconda. La caratteristica biochimica distintiva della HPII sono gli alti livelli plasmatici e l'escrezione urinaria di P5C.
L'iperidrossiprolinemia e un tratto autosomico recessivo causato dal deficit di idrossiprolina ossidasi. Questo disordine biochimico apparentemente non ha alcuna ripercussione clinica. Il metabolismo della prolina e del collagene sono normali.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

HPI
Relazioni causa-effetto tra deficit di prolina ossidasi e manifestazioni cliniche nella HPI sono difficili da provare per due ragioni. Primo, la maggior parte dei pazienti probandi con HPI sono stati identificati nel corso di accertamenti per alcuni problemi clinici, e questo introduce una distorsione. In secondo luogo, e forse e la cosa piu importante, l'HPI e tipicamente una diagnosi di esclusione, ossia tutti i casi di iperprolinemia familiare non dovuti a deficit di P5C deidrogenasi (HPII) sono considerati HPI. Sfortunatamente, l'attivita della prolina ossidasi non e espressa nei leucociti normali o nei fibroblasti in coltura. La diagnosi di HPI tipicamente non e confermata dalla dimostrazione diretta del deficit di prolina ossidasi, cosi l'eterogeneita dell'eziologia e possibile, se non probabile. Inoltre, tra i pazienti che hanno un difetto primitivo a livello della prolina-ossidasi, la quantita di attivita residua e le sue caratteristiche cinetiche non sono state definite.
Il fenotipo metabolico dell'HPI e stato scoperto in un probando con nefropatia tipo Alport. Non avrebbe dovuto esserci nessun malinteso per quanto riguarda l'associazione tra iperprolinemia e malattia renale, in questo pedigree: l'iperprolinemia segregava come un fenotipo autosomico recessivo, mentre il fenotipo renale chiaramente segregava con modalita autosomica dominante. Poiche gli individui potevano avere un fenotipo senza l'altro, non c'era regione di presumere che l'iperprolinemia 'causava' la nefropatia o viceversa.
In 14 famiglie descritte con presunta HPI, il disordine metabolico venne all'attenzione durante lo studio di un fenotipo metabolico in un probando. Le manifestazioni cliniche che attirarono l'attenzione non erano condivise da tutti i probandi e comprendevano diversi tipi di malattia renale, varie anomalie oculari ed altre manifestazioni neurologiche.
Per contro, studi prospettici di probandi con HPI identificati mediante screening neonatale indicano che il disordine metabolico non e necessariamente associato con manifestazioni cliniche. Queste osservazioni suggeriscono fortemente che la HPI e una condizione relativamente benigna nella maggior parte degli individui nella maggior parte delle circostanze. Molte recenti osservazioni, tuttavia, sollevano la possibilita che il deficit della prolina-ossidasi possa giocare un ruolo cooperativo piuttosto che causale in determinati fenotipi complessi.
Le concentrazioni plasmatiche della prolina sono 5-10 volte piu alte che nel normale (700-2400 microM contro 51-271 microM del normale) e, in media, sono piu basse che nella HPII. Le concentrazioni di prolina sono elevate anche nel liquido cerebrospinale, ma il rapporto delle concentrazioni tra plasma e liquido cerebrospinale non e alterato, sottintendendo che la fonte dell'accumulo di prolina nel liquido cerebrospinale non e il cervello. La prolina urinaria e aumentata, e il disordine puo essere riconosciuto tramite screening urinario neonatale, ma deve essere distinto da altre cause di iminoaciduria ereditarie e fisiologiche.
HPII
Al contrario che per la HPI, vi sono evidenze convincenti che la HPII e associata con manifestazioni neurologiche. Storicamente, cinque probandi con PHII sono stati identificati retrospettivamente, ed altri tre incidentalmente. Fratelli iperprolinemici asintomatici sono stati identificati in due pedigree. Manifestazioni neurologiche (convulsioni, ritardo mentale) dominavano il quadro nei pazienti sintomatici. Sebbene le manifestazioni neurologiche rilevate in questi primi studi potessero essere dovute a distorsioni, 13 casi scoperti in uno screening prospettico in un ampio pedigree di nomadi irlandesi, identificato per mezzo della valutazione di un probando iperprolinemico con convulsioni, depongono fortemente per una relazione causale. L'esordio delle convulsioni era associato con episodi febbrili, e le convulsioni erano sufficientemente gravi da richiedere il ricovero e il trattamento con anticonvulsivanti.
Negli omozigoti per HPII, la prolina plasmatica quasi sempre supera i 1500 microM. I valori della prolina nel liquido cerebrospinale e nelle urine sono proporzionatamente piu alti negli omozigoti di tipo II che nei soggetti di tipo I. I livelli di prolina negli eterozigoti HPII sono normali.
Le concentrazioni plasmatiche ed urinarie negli individui affetti sono da 10 a 40 volte maggiori che nel normale.
Benche la prolina sia l'unico aminoacido la cui concentrazione plasmatica e anormale nella HPI e nella HPII, tre aminoacidi sono aumentati nelle urine (prolina, idrossiprolina e glicina). Quando la prolina plasmatica supera le 800 microM, l''iminoglicinuria' associata e direttamente proporzionale alla concentrazione plasmatica di prolina. Questa caratteristica riflette il meccanismo di iperaminoaciduria 'combinata' che si verifica nell'iperprolinemia.
IPERIDROSSIPROLINEMIA
L'idrossiprolina e un normale costituente del plasma (valori normali <50 microM), quindi tutti gli esseri umani hanno idrossiprolinemia.
I probandi con iperidrossiprolinemia hanno valori di idrossiprolina che sono 5-10 volte superiori al normale (140-500 microM). Sono stati descritti almeno 7 probandi. I fenotipi clinici di questo gruppo sono eterogenei ed e probabile che riflettano le distorsioni degli accertamenti. Sono stati descritti fratelli sani con iperidrossiprolinemia. Le concentrazioni degli altri aminoacidi plasmatici sono normali. L'escrezione urinaria della idrossiprolina libera e notevolmente aumentata.
Questo disordine biochimico apparentemente non ha alcuna ripercussione clinica (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

L'iperprolinemia tipo I (HPI) e causata dal deficit di prolina-ossidasi, e l'iperprolinemia tipo II (HPII) e dovuta ad un deficit della P5C (pirrolina-5-carbossilato) deidrogenasi; entrambe sono ereditate apparentemente come caratteri autosomici recessivi.
HPI
Il riscontro di iperprolinemia nell'eterozigote per la HPI e un raro esempio di fenotipo metabolico che si esprime in un eterozigote per una malattia autosomica recessiva.
Nonostante siano apparsi recentemente alcuni studi sulla clonazione del gene umano per la prolina-ossidasi, attualmente non ci sono pubblicazioni che descrivano le mutazioni responsabili della HPI.
HPII
Il cDNA per la P5C deidrogenasi e stato recentemente clonato e codifica per un monomero di 563 aminoacidi con una sequenza N-terminale di 24 aminoacidi, apparente bersaglio mitocondriale, che viene clivata per ottenere un monomero maturo di 539 aminoacidi.
IPERIDROSSIPROLINEMIA
L'iperidrossiprolinemia si trasmette come un carattere autosomico recessivo causato dal deficit di idrossiprolina ossidasi.
L'idrossiprolina libera e prodotta dal turnover del collagene endogeno e dalla digestione del collagene assunto con la dieta.
La consanguineita dei genitori in alcuni pedigree ed il manifestarsi del disordine in entrambi i sessi e tra i fratelli dei probandi sta ad indicare che l'idrossiprolinemia e ereditata con modalita autosomica recessiva.
La recente identificazione di due geni che codificano per la prolina-ossidasi e per una proteina correlata, forse l'idrossiprolina-ossidasi, fa sperare che le basi molecolari del deficit di queste due ossidasi possano presto essere descritte (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

HPI
La HPI viene diagnosticata per una iperprolinemia persistente, per l'assenza di P5C nelle urine e per l'assenza di altre cause di iperprolinemia.
HPII
La HPII viene diagnosticata per la coesistenza di iperprolinemia ed elevata escrezione di P5C con le urine. Quest'ultima sostanza puo essere identificata dalla colorazione gialla che produce reagendo con l'aminobenzaldeide (0.5%, peso-volume) e con l'acido tricloroacetico (0.5% volume-volume) in alcol.
IPERIDROSSIPROLINEMIA
La misurazione dell'idrossiprolina nei liquidi corporei e fattibile con molti metodi chimici e cromatografici. Il metodo piu attendibile per una analisi quantitativa e la cromatografia di eluizione in colonna a scambio ionico. La presenza di idrossiprolinuria da sola non consente di fare diagnosi di dell'idrossiprolinemia. L'idrossiprolinuria e un reperto normale per almeno 3 mesi dopo la nascita, e lo e anche nell'iperprolinemia e nell'iminoglicinuria renale ereditaria (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

HPI e HPII
Fortunatamente, a motivo delle loro conseguenze cliniche, che, per quanto se ne sa ora, sono modeste, non ci sono significative indicazioni alla terapia nelle iperprolinemie. Anche nei casi di HPII che sviluppano convulsioni in infanzia, la vita in eta adulta e libera da sintomi. La prolina e prontamente sintetizzata dai precursori. Inoltre, la maggior parte delle proteine della dieta contiene prolina. Tentativi di terapia dietetica, in pazienti affetti da HPI e HPII, tramite restrizione dietetica, hanno portato ad un controllo solo modesto dei valori plasmatici della prolina, senza apparentemente causare danno al soggetto e senza alcun impatto nel fenotipo clinico.

IPERIDROSSIPROLINEMIA
Non ci sono evidenze che l'iperidrossiprolinemia sia associata con un fenotipo clinico e, quindi, attualmente non vi sono indicazioni ad una terapia. Poiche la rottura del collagene e la principale fonte endogena di idrossiprolina libera, e improbabile che l'idrossiprolina extracellulare possa essere ridotta con la limitazione dietetica o modificandone l'escrezione renale. Un dieta priva di prolina non ha diminuito i livelli plasmatici ed urinari di idrossiprolina in un paziente trattato (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

HYPERPROLINEMIA

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