L'ipercolesterolemia familiare e una malattia ereditaria del metabolismo lipoproteico causata da difetti nel recettore cellulare delle lipoproteine a bassa densita (LDL) ed e ereditata con modalita autosomica dominante con effetto di dosaggio genico. E' caratterizzata da xantomi cutanei e tendinei, da arco corneale e da aterosclerosi coronarica precoce (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th Edition).

L'ipercolesterolemia familiare e caratterizzata clinicamente da:

(a) concentrazione aumentata di LDL;

(b) deposizione di colesterolo dalle LDL nei tendini e nella cute (xantomi) e nelle arterie (ateromi);

(c) trasmissione autosomica dominante con effetto di dosaggio genico, per il quale gli omozigoti sono affetti in modo piu severo che gli eterozigoti;

L'incidenza di omozigoti e di 1 persona su un milione.

Il quadro clinico negli omozigoti e molto diverso da quello negli eterozigoti.

La concentrazione di colesterolo plasmatico va da 600 a 1200 mg/dl. I fosfolipidi plasmatici totali sono aumentati. I trigliceridi possono essere leggermente aumentati, ma molti pazienti presentano valori normali.

Il colesterolo derivante dall'eccesso di LDL si deposita in molti tessuti dei pazienti, soprattutto nella cute, nei tendini (xantomi) e nelle arterie (ateromi). Il tasso di deposito e proporzionale al grado di severita e alla durata dell'aumento di LDL. I pazienti possono presentare xantomi tendinei, soprattutto nei tendini d'Achille e nei tendini estensori della mano, xantomi tuberosi sottocutanei, soprattutto sopra i gomiti, e xantomi sottoperiostali, solitamente sotto il ginocchio e sopra l'olecranon. Patognomonica negli omozigoti e la presenza di xantomi cutanei piani giallo-arancio superficiali sopra le estremita, le natiche e le mani (soprattutto nella piega interdigitale tra il primo ed il secondo dito).E' tipica la presenza dell'arco corneale prima dei dieci anni.

E' caratteristica della malattia un'aterosclerosi cardiaca progressiva coinvolgente l'aorta sopravalvolare e le arterie coronariche ed esitante in angina pectoris, infarto del miocardio o morte improvvisa prima dei 30 anni. E' presente un'aterosclerosi severa anche nell'aorta toracica e addominale e nelle maggiori arterie polmonari.

(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Il difetto primitivo e una mutazione nel gene del recettore per le LDL plasmatiche. Quando i recettori LDL sono deficitari, diminuisce la rimozione di LDL dal plasma ed, inversamente, aumenta la concentrazione di LDL plasmatiche in proporzione inversa al numero di recettori presenti. L'eccesso di LDL plasmatiche viene depositato in cellule e porta alla produzione di xantomi e ateromi.

Il gene del recettore LDL si trova sul braccio corto del cromosoma 19. Sono state identificate cinque classi di mutazioni nel locus del recettore LDL. Ogni classe e stata suddivisa in alleli multipli attraverso la caratterizzazione molecolare. Piu di 420 diversi alleli mutanti sono in grado di modificare la funzione del recettore in modo significativo.

I fenotipi omozigoti possiedono due alleli mutanti nel locus del recettore LDL, per cui le loro cellule mostrano un'inabilita totale o quasi di legare o eliminare le LDL. Alcuni omozigoti ereditano due alleli identici (omozigosi vera), mentre altri ereditano due alleli mutanti diversi (omozigosi composta).

(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La diagnosi clinica di ipercolesterolemia familiare negli omozigoti di solito non e difficile. Il quadro clinico di xantomi cutanei e aterosclerosi giovanile e discriminante, il riscontro inoltre di concentrazioni di colesterolo plasmatiche maggiori di 650 mg/dl in un bambino non itterico e patognomonico.

Un disturbo puo essere confuso con l'ipercolesterolemia familiare a livello clinico: l'ipercolesterolemia pseudo-omozigote di tipo 2. Quest'ultima puo essere distinta dalla prima clinicamente da: (a) assenza di ipercolesterolemia familiare eterozigote nei genitori e nei parenti di primo grado e (b) buone risposta alla restrizione dietetica di colesterolo.

Esistono test funzionali disponibili per quantificare la funzione del recettore LDL basati su colture di fibroblasti dalla cute del paziente. Il difetto del recettore LDL puo anche essere dimostrato nei linfociti circolanti.

(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

La diagnosi prenatale di omozigoti con funzionalita mancante del recettore LDL puo essere fatta sia attraverso le analisi quantitative dell'attivita del recettore LDL nella colture di cellule del fluido amniotico che attraverso l'analisi del DNA del difetto molecolare (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Gli omozigoti recettore-negativi mostrano una risposta ridotta alle modifiche dietetiche, alle resine leganti gli acidi biliari, al bypass ileale o agli inibitori della riduttasi HMG-CoA.

Gli omozigoti con geni che producono parzialmente i recettori possono rispondere alla terapia.

L'approccio terapeutico con maggior successo per gli omozigoti e la rimozione diretta delle LDL dal plasma attraverso il cambio di plasma o l'aferesi di LDL.

(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Stefanutti-C; Di-Giacomo-S; Vivenzio-A; Colloridi-V; Bosco-G; Berni-A; Rabbone-I; Cerutti-F; Bertolini-S
Low-density lipoprotein apheresis in a patient aged 3.5 years
ACTA-PAEDIATRICA. JUN 2001; 90 (6) : 694-701

Napoli-C; Lerman-LO
Involvement of oxidation-sensitive mechanisms in the cardiovascular effects of hypercholesterolemia
MAYO-CLINIC-PROCEEDINGS. JUN 2001; 76 (6) : 619-631

Garcia-CK; Wilund-K; Arca-M; Zuliani-G; Fellin-R; Maioli-M; Calandra-S; Bertolini-S; Cossu-F; Grishin-N; Barnes-R; Cohen-JC; Hobbs-HH
Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein
SCIENCE-. MAY 18 2001; 292 (5520) : 1394-1398

Chaves-FJ; Real-JT; Garcia-Garcia-AB; Puig-O; Ordovas-JM; Ascaso-JF; Carmena-R; Armengod-ME
Large rearrangements of the LDL receptor gene and lipid profile in a FH Spanish population
EUROPEAN-JOURNAL-OF-CLINICAL-INVESTIGATION. APR 2001; 31 (4) : 309-317

Rodriguez-Porcel-M; Lerman-A; Best-PJM; Krier-JD; Napoli-C; Lerman-LO
Hypercholesterolemia impairs myocardial perfusion and permeability: Role of oxidative stress and endogenous scavenging activity
JOURNAL-OF-THE-AMERICAN-COLLEGE-OF-CARDIOLOGY. FEB 2001; 37 (2) : 608-615

Napoli-C; Palinski-W
Maternal hypercholesterolemia during pregnancy influences the later development of atherosclerosis: clinical and pathogenic implications
EUROPEAN-HEART-JOURNAL. JAN 2001; 22 (1) : 4-9

Chui-MCK; Newby-DE; Panarelli-M; Bloomfield-P; Boon-NA
Association between calcific aortic stenosis and hypercholesterolemia: Is there a need for a randomized controlled trial of cholesterol-lowering therapy?
CLINICAL-CARDIOLOGY. JAN 2001; 24 (1) : 52-55

Williams-DL; Temel-RE; Connelly-MA
Roles of scavenger receptor BI and apo A-I in selective uptake of HDL cholesterol by adrenal cells
ENDOCRINE-RESEARCH. 2000; 26 (4) : 639-651

Mora,-C; Teruel,-J-L; Navarro,-J-F
Low-density lipoprotein apheresis in homozygous familial hypercholesterolemia.
Am-J-Cardiol. 2001 Jul 15; 88(2): 202-3

Rader,-D-J; Tietge,-U-J
Gene therapy for dyslipidemia: clinical prospects.
Curr-Atheroscler-Rep. 1999 Jul; 1(1): 58-69

Takahashi,-M; Ikeda,-U; Takahashi,-S; Hattori,-H; Iwasaki,-T; Ishihara,-M; Egashira,-T; Honma,-S; Asano,-Y; Shimada,-K
A novel mutation in exon 2 of the low-density lipoprotein-receptor gene in a patient with homozygous familial hypercholesterolemia.
Clin-Genet. 2001 Apr; 59(4): 290-2

Rudling,-M; Angelin,-B
Growth hormone reduces plasma cholesterol in LDL receptor-deficient mice.
FASEB-J. 2001 Jun; 15(8): 1350-6

Summers,-R-M; Choyke,-P-L; Patronas,-N-J; Tucker,-E; Wise,-B; Busse,-M-K; Brewer-,-H-B Jr; Shamburek,-R-D
MR virtual angioscopy of thoracic aortic atherosclerosis in homozygous familial hypercholesterolemia.
J-Comput-Assist-Tomogr. 2001 May-Jun; 25(3): 371-7

Demetriou,-K; H'Maltezou,-E; Pierides,-A-M
Familial homozygous hypercholesterolemia: effective long-term treatment with cascade double filtration plasmapheresis.
Blood-Purif. 2001; 19(3): 308-13

Tsimihodimos,-V; Miltiadous,-G; Elisaf,-M
Therapy with statins is effective in some patients with homozygous familial hypercholesterolemia.
Atherosclerosis. 2000 Dec; 153(2): 527

Olsson,-A-G; Pauciullo,-P; Soska,-V; Luley,-C; Pieters,-R-E; Broda,-G; Palacios,-B
Comparison of the efficacy and tolerability of fluvastatin extended-release and immediate-release formulations in the treatment of primary hypercholesterolemia: a randomized trial.
Clin-Ther. 2001 Jan; 23(1): 45-61

Lepage,-S; Nigon,-F; Bonnefont-Rousselot,-D; Assogba,-U; Goulinet,-S; Chancharme,-L; Delattre,-J; Bruckert,-E; Chapman,-M-J
Oxidizability of atherogenic low-density lipoprotein subspecies in severe familial hypercholesterolemia: impact of long-term low-density lipoprotein apheresis.
J-Cardiovasc-Pharmacol-Ther. 2000 Apr; 5(2): 87-103

Castilla-Cabezas,-J-A; Lopez-Cillero,-P; Jimenez,-J; Fraga,-E; Arizon,-J-M; Briceno,-J; Solorzano,-G; De-la-Mata,-M; Pera,-C
Role of orthotopic liver transplant in the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia.
Rev-Esp-Enferm-Dig. 2000 Sep; 92(9): 601-8

Sethuraman,-G; Thappa,-D-M; Karthikeyan,-K
Intertriginous xanthomas--a marker of homozygous familial hypercholesterolemia.
Indian-Pediatr. 2000 Mar; 37(3): 338

Yamamoto,-A; Harada-Shiba,-M; Kawaguchi,-A; Oi,-K; Kubo,-H; Sakai,-S; Mikami,-Y; Imai,-T; Ito,-T; Kato,-H; Endo,-M; Sato,-I; Suzuki,-Y; Hori,-H
The effect of atorvastatin on serum lipids and lipoproteins in patients with homozyous familial hypercholesterolemia undergoing LDL-apheresis therapy.
Atherosclerosis. 2000 Nov; 153(1): 89-98

Nauck,-M-S; Scharnagl,-H; Nissen,-H; Schurmann,-C; Mattern,-D; Nauck,-M-A; Wieland,-H; Marz,-W
FH-Freiburg: a novel missense mutation (C317Y) in growth factor repeat A of the low density lipoprotein receptor gene in a German patient with homozygous familial hypercholesterolemia.
Atherosclerosis. 2000 Aug; 151(2): 525-34

Gutierrez,-G; Schneider,-A; Jobs,-J; Schmidt,-H; Korte,-A; Manns,-M-P; Stuhrmann,-M
Homozygous familial hypercholesterolemia: A novel point mutation (W556R) in a Turkish patient.
Hum-Mutat. 2000 Oct; 16(4): 374