Nel 1902, Brocq descrisse l'ittiosi eritrodermica bollosa e distinse l'ittiosi eritrodermica congenita con e senza vescicole. La descrizione originale incluse tre pazienti che presentavano manifestazioni cliniche diverse, tuttavia questa probabilmente fu la prima descrizione di ipercheratosi epidermolitica. Oggi, la malattia viene definita dalle caratteristiche istopatologiche di degenerazione vacuolare dell'epidermide (lisi epidermica) e dall'associata ipercheratosi. L'ipercheratosi epidermolitica e conosciuta anche come eritroderma bolloso congenito ittiosiforme, un nome descrittivo che indicava la presentazione del neonato con vescicole, squame e rossore.


A differenza della maggior parte delle altre ittiosi, il quadro istopatologico dell'ipercheratosi epidermolitica e peculiare. Sono presenti uno strato corneo estremamente ispessito e degenerazione vacuolare dello strato piu superficiale dell'epidermide, che spiega il termine istologico di ipercheratosi epidermolitica. La degenerazione vacuolare di solito coinvolge lo strato piu superficiale dell'epidermide e talvolta tutti i cheratinociti soprabasali. Le cellule granulari mostrano depositi densi, allargati, di forma irregolare che sembrano essere granuli cheratoialini. L'esame al microscopio elettronico evidenzia agglomerati di filamenti che originano dal primo strato soprabasale. E stato evidenziato che questi depositi di filamenti sono pezzi di filamenti di cheratina intermedia che contengono la differenziazione terminale specifica per la cheratina 1 e 10.
Tra le famiglie con ipercheratosi epidermolitica e presente una chiara eterogeneita clinica.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)


Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate da esordio alla nascita di eritroderma generalizzato e da severa ipercheratosi. Le squame sono piccole, dure e verrucose; caratteristiche linee parallele ipercheratosiche si sviluppano sulle superfici flessorie, incluse le ascelle, il polpite, e le fosse antecubitali, su collo ed anche.
I pazienti gravemente affetti possono avere orecchie raggrinzite ed ectropion.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

L'ipercheratosi epidermolitica e trasmessa con modalita autosomica dominante con una prevalenza di circa 1 su 200.000 fino a 1 su 300.000 persone. Tuttavia, vi e un'alta frequenza di mutazioni spontanee, e una meta dei casi non presenta storia familiare essendo espressione quindi di nuovi eventi mutazionali. La malattia di solito ha esordio alla nascita con vescicole, rossore, e scollamento della cute. Con l'avanzare del tempo si puo sviluppare un' ipercheratosi generalizzata che puo essere associata con eritroderma. La cute dell'ipercheratosi epidermolitica ha un caratteristico odore acre.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)


L'eritema diventa meno importante dopo l'infanzia; tuttavia, l'ipercheratosi persiste nella vita adulta. La formazione ricorrente di bolle puo essere disseminata nel neonato e generare confusione diagnostica con altre malattie bollose. La formazione di bolle puo accentuarsi in aree sede di traumi come ginocchia, gomiti, e arti inferiori, ma non e problematica dopo i 7-8 anni. Il palmo delle mani e la pianta dei piedi possono ispessirsi, ma capelli, unghie, mucose e ghiandole sudoripare sono normali. L'infezione batterica secondaria e comune e richiede una terapia antibiotica appropriata.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)


Esiste una correlazione tra la gravita della malattia e la localizzazione delle mutazioni all'interno del polipeptide della cheratina.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

L'ipercheratosi epidermolitica e ereditata con modalita autosomica dominante, sebbene molti casi siano sporadici.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)


I casi sporadici di ipercheratosi epidermolitica dovuti a mutazioni spontanee postzigotiche durante l'embriogenesi, possono presentarsi con mosaicismo con coinvolgimento cutaneo. Aree di ipercheratosi alternate ad aree con cute normale spesso si distribuiscono lungo le linee di Blaschko. Queste possono essere limitate ad alcune strisce o possono essere numerose con coinvolgimento molto esteso ed irregolare. Talvolta puo essere riscontrata la localizzazione unilaterale.
Questo modello di mosaicismo clinico si correla ad un sottostante mosaicismo genetico nel quale le mutazioni della cheratina caratteristiche dell'ipercheratosi epidermolitica, vengono riscontrate nella cute lesionata, mentre sono assenti nella cute normale. Se e coinvolta la linea germinale, gli individui con mosaicismo possono trasmettere la mutazione, che porta ad ipercheratosi generalizzata nei figli affetti.


All'interno dei cheratinociti, i filamenti di cheratina intermedia formano una complessa rete che conferisce stabilita strutturale alle cellule. Nei cheratinociti soprabasali in via di differenziazione, questa rete e formata dalla cheratina 1 e 10. Nell'ipercheratosi epidermolitica, la mancanza di questa rete porta alla fragilita dei cheratinociti (particolarmente dell'epidermide dello strato superiore), e all'ispessimento dello strato corneo (ipercheratosi). La cheratina 10 viene espressa insieme alla cheratina1; entrambe sono necessarie per la formazione dei filamenti intermedi nelle cellule degli strati soprabasali dell'epidermide. Non e sorprendente quindi che anche le anomalie nella cheratina 10 possano causare l'ipercheratosi epidermolitica. Nelle famiglie studiate sinora, sono state trovate mutazioni nella cheratina 1 o 10. Mutazioni nella cheratina 9 (una cheratina che si trova solo nella cute palmare e plantare), sono state trovate nelle famiglie con il tipo di ipercheratosi epidermolitica limitata esclusivamente al palmo delle mani e alla pianta dei piedi.
(Fitzpatrick's, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition)

L'istopatologia dell'ipercheratosi epidermolitica e caratterizzata da uno strato epidermico basale normale ma iperproliferativo, aggregati di filamenti cheratinici e involucri perinucleari di aggregati di tonofilamento nelle cellule soprabasali, vacualizzazione e citolisi degli strati soprabasali, che ha origine negli strati spinosi inferiori e aumenta durante la differenziazione terminale, da un marcato ispessimento dello strato corneo e da granuli cheratoialini di forma e grandezza irregolare.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)


All'esame al microscopio elettronico, i filamenti intermedi di cheratina sono aggregati, e molti desmosomi risultano attaccati ad un solo cheratinocito invece di attaccarsi a cheratinociti vicini.
Le forme localizzate della malattia possono assomigliare al nevo epidermico (ittiosi istrice) o al cheratoderma del palmo delle mani e della pianta dei piedi, ma condividono le caratteristiche alterazioni istopatologiche dell'ipercheratosi epidermolitica .
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

La diagnosi prenatale per le famiglie affette e oggi possibile per mezzo dell'esame del DNA estratto dalle cellule dei villi corionici o da amniociti, purche la specifica mutazione nei genitori affetti sia nota.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

Il trattamento e difficile. Nel periodo neonatale, la morbidita aumenta a causa della prematurita, sepsi e squilibrio idro-elettrolitico. La colonizzazione batterica per macerazione delle squame, produce un caratteristico odore acre che puo essere controllato tramite l'uso di detergenti antibatterici. Generalmente sono necessari cicli di antibiotici orali. Gli agenti cheratolitici sono spesso maltollerati. I retinoidi orali (etretinato, acitretin, isotretinoin) possono produrre un significativo miglioramento, anche a dosi relativamente basse. Deve essere fornita una colsulenza genetica.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

Mahdi-F; Shariat-Madar-Z; Todd-RF; Figueroa-CD; Schmaier-AH
Expression and colocalization of cytokeratin 1 and urokinase plasminogen activator receptor on endothelial cells
BLOOD-. APR 15 2001; 97 (8) : 2342-2350

Happle-R
Type 2 segmental manifestation of autosomal dominant skin diseases. Development of a new genetic concept
HAUTARZT-. APR 2001; 52 (4) : 283-287

Arin-MJ; Longley-MA; Wang-XJ; Roop-DR
Focal activation of a mutant allele defines the role of stem cells in mosaic skin disorders
JOURNAL-OF-CELL-BIOLOGY. FEB 5 2001; 152 (3) : 645-649

Shariat-Madar-Z; Schmaier-AH
Kininogen-cytokeratin 1 interactions in endothelial cell biology
TRENDS-IN-CARDIOVASCULAR-MEDICINE. NOV 1999; 9 (8) : 238-244

Bethke,-G; Kolde,-G; Bethke,-G; Reichart,-P-A
Fokales palmoplantares und orales Mukosa-Hyperkeratose-Syndrom.
Mund-Kiefer-Gesichtschir. 2001 May; 5(3): 202-5

Ishiko,-A; Akiyama,-M; Takizawa,-Y; Nishikawa,-T; Shimizu,-Y; Shimizu,-H
A novel leucine to valine mutation in residue 7 of the helix initiation motif of keratin10 leads to bullous congenital ichthyosiform erythroderma.
J-Invest-Dermatol. 2001 Jun; 116(6): 991-2

Irvine,-A-D; Smith,-F-J; Shum,-K-W; Williams,-H-C; McLean,-W-H
A novel mutation in the 2B domain of keratin 2e causing ichthyosis bullosa of Siemens.
Clin-Exp-Dermatol. 2000 Nov; 25(8): 648-51

Mayuzumi,-N; Shigihara,-T; Ikeda,-S; Ogawa,-H
Recurrent R156H mutation of KRT10 in a Japanese family with bullous congenital ichthyosiform erythroderma.
J-Eur-Acad-Dermatol-Venereol. 2000 Jul; 14(4): 304-6

Khatri,-M-L; Shafi,-M; Ben-Ghazeil,-M
Epidermolytic hyperkeratosis (bullous ichthyosis).
J-Eur-Acad-Dermatol-Venereol. 2000 Jul; 14(4): 324-5

Berg,-J; Grace,-E; Teik,-K-W; Hammond,-H; Tidman,-M; FitzPatrick,-D
Bullous ichthyosiform erythroderma, developmental delay, aortic and pulmonary stenosis in association with a FRA12A.
Clin-Dysmorphol. 2000 Jul; 9(3): 213-9

Jensen,-J-M; Schutze,-S; Neumann,-C; Proksch,-E
Impaired cutaneous permeability barrier function, skin hydration, and sphingomyelinase activity in keratin 10 deficient mice.
J-Invest-Dermatol. 2000 Oct; 115(4): 708-13