Il leprecaunismo (sindrome di Donohue) e una malattia rara a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene del recettore insulinico e caratterizzata da ridotto accrescimento intrauterino e postnatale, lipodistrofia, tratti somatici peculiari, acantosi nigricans, alterata omeostasi glucidica e grave insulino-resistenza. Solitamente porta a morte entro il primo anno di vita (Kosztolanyi G. Leprechaunism/Donohue syndrome/insulin receptor gene mutations: a syndrome delineation story from clinicopathological description to molecular understanding. Eur J Pediatr. 1997;156(4):253-5).

Nei pazienti affetti da leprecaunismo e da sindrome di Rabson-Mendenhall si osserva una gravissima insulino-resistenza; in queste due malattie a trasmissione autosomica recessiva entrambi gli alleli per il recettore insulinico sono anormali e i pazienti diventano insensibili all'insulina endogena ed esogena. I malati presentano ridotto accrescimento intrauterino e postnatale (per la ridotta azione mitogena dell'insulina), ipoglicemia a digiuno paradossa, iperglicemia postprandiale ed livelli sierici di insulina elevatissimi, fino a 1000 volte i valori normali. I bambini affetti da leprecaunismo muoiono solitamente entro il primo anno di vita, non presentano chetoacidosi diabetica e, nonostante l'iperglicemia postprandiale, il loro principale disturbo metabolico consiste nell'ipoglicemia a digiuno (Longo N, Wang Y, Pasquali M. Progressive decline in insulin levels in Rabson-Mendenhall syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(8):2623-9).
Il leprecaunismo e caratterizzato da bassa statura permanente, facies elfica con ponte nasale basso e narici allargate, labbra spesse, irsutismo, pachidermia, acantosi nigricans e igrossamento mammario. A causa della corporatura minuta c'e una relativa prominenza di clitoride e piccole labbra o pene cosi come delle orecchie, mani e piedi. L'assottigliamento del tessuto sottocutaneo comporta una eccessiva plicatura cutanea (pachidermia). Sequele comuni sono ritardo mentale e motorio e un importante ritardo del normale accrescimento. Alterazioni meno frequenti sono microcefalia, ipertelorismo, palato alto od ogivale, soffi cardiaci, ernie inguinali ed ombelicali o diastasi dei retti, criptorchidismo, ipotonia muscolare, mani e piedi insolitamente grandi e una ritardata maturazione scheletrica (Buyse ML, Birth defects encyclopedia, Blackwell Scientific Publications, 1990).
La sindrome di Rabson-Mendenhall si differenzia dal leprecaunismo per la dentizione prematura e displasica (talvolta presente gia alla nascita), lineamenti facciali marcati e una iperplasia pineale di significato sconosciuto. Inoltre i bambini affetti da questa sindrome sviluppano nel tempo chetoacidosi diabetica grave e refrattaria a terapia; non si conoscono le cause dell'ipoglicemia paradossa e della comparsa della chetoacidosi (Longo N, Wang Y, Pasquali M. Progressive decline in insulin levels in Rabson-Mendenhall syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(8):2623-9). La sindrome di Rabson-Mendenhall ha una gravita intermedia tra il leprecaunismo e la sindrome da insulino-resistenza di tipo A e, come nel leprecaunismo, i malati hanno mutazioni inattivanti a carico di entrambi gli alleli del gene del recettore insulinico.
Nonostante il fatto che alla nascita la distinzione tra leprecaunismo e sindrome di Rabson-Mendenhall possa essere poco chiara e stato suggerito di riservare la diagnosi di sindrome di Rabson-Mendenhall ai pazienti che sopravvivono oltre il secondo anno di vita (Scriver C et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001). D'altra parte e noto che alcuni pazienti con diagnosi di leprecaunismo sono vissuti fino all'infanzia e all'adolescenza e che nonostante la bassa statura il loro sviluppo intellettivo e stato nella norma (Taylor SI. Lilly Lecture: Molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes. 1992;41(11):1473-90).
L'incidenza del leprecaunismo e stata stimata essere almeno 1 caso su 4 milioni di nati vivi e di conseguenza la prevalenza dei portatori e di almeno 1 su 1000 individui, questi dati potrebbero sottostimare anche di dieci volte la reale diffusione della malattia (Kosztolanyi G. Leprechaunism/Donohue syndrome/insulin receptor gene mutations: a syndrome delineation story from clinicopathological description to molecular understanding. Eur J Pediatr. 1997;156(4):253-5).

La prima mutazione relativa alla patologia umana a carico del gene del recettore insulinico venne riscontrata in un paziente affetto da leprecaunismo. Da allora sono state identificate circa 50 diverse mutazioni che comprendono mutazioni puntiformi e delezioni che portano a mutazioni missense o nonsense in tutto l'ambito del gene; inoltre nel leprecaunismo sono stati descritti casi di splicing alternativo dell'RNA messaggero. In linea di massima ciascuna mutazione e stata identificata in un singolo paziente o famiglia indicando una grande eterogeneita nel difetto genico alla base dell'insulino-resistenza. Solitamente nel leprecaunismo, la malattia con il piu alto grado di insulino-resistenza, entrambi gli alleli sono alterati con una mutazione missense e una nonsense, sebbene siano stati descritti pazienti omozigoti per mutazioni nonsense (Kosztolanyi G. Leprechaunism/Donohue syndrome/insulin receptor gene mutations: a syndrome delineation story from clinicopathological description to molecular understanding. Eur J Pediatr. 1997;156(4):253-5).
Nonostante il fatto che entrambe le sindromi (leprecaunismo e sindrome di Rabson-Mendenhall) vengano ereditate come caratteri autosomici recessivi non e ancora stata stabilita una precisa correlazione tra genotipo e fenotipo. La difficolta nell'istituire questa correlazione dipende dalla rarita di queste sindromi e dall'esiguo numero di pazienti analizzato da ogni centro (Longo N, Wang Y et al. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance. Hum Mol Genet. 2002;11(12):1465-75).
Sono state considerate almeno tre diverse teorie per spiegare il fatto che mutazioni nel gene del recettore dell'insulina causano numerose sindromi cliniche diverse tra loro.
Gravita dell'insulino-resistenza: secondo questa ipotesi il grado di insulino-resistenza determina le manifestazioni cliniche. Pazienti affetti da leprecaunismo hanno mutazioni su entrambi gli alleli e presentano il massimo grado di insulino-resistenza; l'eterozigosi per un solo allele mutante determina invece la meno grave sindrome da insulino-resistenza di tipo A. Inoltre, anche tra i malati di sindrome da insulino-resistenza di tipo A, i pazienti con due alleli mutati hanno la forma piu grave della malattia caratterizzata da iperglicemia a digiuno.
Presenza di vie metaboliche ramificate: l'insulina e un ormone che ha molteplici effetti biologici e le vie biochimiche che portano il messaggio dell'insulina divergono a valle del recettore. Secondo questa ipotesi gli effetti di una mutazione dipenderebbero da quali azioni biologiche vengono bloccate e da quali permangono. Per esempio una mutazione che altera sia le azioni metaboliche che di promozione della crescita dell'insulina potrebbe causare il leprecaunismo, sindrome caratterizzata dalla ridotta tolleranza al glucosio e dal ritardo di crescita. Se una mutazione altera esclusivamente la capacita del recettore di mediare gli effetti metabolici dell'insulina allora potrebbe essere responsabile della sindrome da insulino-resistenza di tipo A in cui lo sviluppo e normale.
Variabilita genica in loci diversi: per questa teoria il locus del recettore insulinico e la principale sede delle alterazioni responsabili dell'insulino-resistenza ma altri loci modulano la sindrome clinica; ad esempio nei pazienti con leprecaunismo sono stati individuati vari difetti nei recettori di fattori di crescita e tali alterazioni potrebbero contribuire al ritardo dell'accrescimento associato alla sindrome. D'altra parte se la differenza tra sindrome da insulino-resistenza di tipo A e il leprecaunismo fosse imputabile a mutazioni in altri loci sarebbe logico aspettarsi una segregazione indipendente delle due mutazioni: se un bambino ereditasse una mutazione del solo recettore insulinico allora potrebbe presentare la sindrome da insulino-resistenza di tipo A, mentre se un bambino dello stesso gruppo familiare allargato ereditasse mutazioni sia nel locus del recettore insulinico che in altri loci allora risulterebbe affetto da leprecaunismo. Allo stato attuale non e stato riscontrato questo tipo di ereditarieta anche se sono state descritte molte famiglie con due o piu fratelli affetti dalla stessa sindrome ovvero leprecaunismo o sindrome da insulino-resistenza di tipo A (Scriver C et al, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition, 2001).

Attualmente la terapia farmacologica per i pazienti con le forme piu gravi di insulino-resistenza non e soddisfacente. L'insulina, anche ad alte dosi, non riesce sempre ad assicurare un adeguato controllo glicemico; analogamente la somministrazione di sulfoniluree a pazienti con importante resistenza all'insulina non ha dato grandi benefici probabilmente perche questi farmaci agiscono principalmente stimolando la secrezione insulinica che in questi pazienti e gia alta. Farmaci che migliorano la sensibilita all'insulina sono possibili candidati nella terapia dei pazienti con insulino-resistenza.
In pazienti con sindromi da insulino-resistenza quali il tipo A e B, la sindrome di Rabson-Mendenhall, il leprecaunismo e la lipodistrofia l'uso del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-I), che agirebbe legandosi al proprio recettore o a recettori insulinici funzionanti, ha determinato, in studi a breve termine, un miglioramento del controllo glicemico e una riduzione dei livelli insulinici a digiuno. Alcuni di tali effetti non si sono pero presentati in studi della durata di dieci settimane. La somministrazione di IGF-I si associa talvolta a effetti collaterali acuti come ritenzione di fluidi, sindrome del tunnel carpale e dolore alla mascella, si aggiunga che esiste il timore che l'uso di IGF-I possa aggravare lo sviluppo di complicazioni microvascolari, in particolare retinopatia, nei pazienti con diabete e che l'IGF-I endogeno e stato recentemente associato con il cancro mammario e prostatico. Il profilo di efficacia e sicurezza di questo farmaco per i pazienti con forme gravi di insulino-resistenza e pertanto incerto.
Recettori insulinici mutati provenienti da un paziente con sindrome di Rabson-Mendenhall sono stati sottoposti con successo ad una attivazione funzionale in vitro per mezzo di anticorpi monoclonali con un conseguente miglioramento della autofosforilazione del recettore e della glicogenosintesi in vitro. La speranza e che in futuro una simile terapia possa essere utilizzata a beneficio di pazienti con grave insulino-resistenza (Tritos NA, Moutzoras CS. Syndromes of severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(9):3025-30).

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