A partire dagli anni ’80 si è cominciato a trattare, sia in sede scientifica che programmatoria e di opinione pubblica, delle cosiddette malattie rare o malattie orfane. Le malattie rare sono condizioni morbose poco frequenti per definizione, ma anche poco conosciute, poco studiate e spesso mancanti di una terapia adeguata. Sono spesso chiamate "malattie orfane" perché poco appetibili alla ricerca sperimentale e clinica. Il razionale di raggruppare più forme morbose all'interno di uno stesso gruppo, con il determinante comune di avere una bassa prevalenza in popolazione, consiste nelle comuni problematiche clinico-assistenziali che le caratterizzano. La peculiarità delle malattie rare risiede nel fatto che esse richiedono un’assistenza specialistica e continuativa di dimensioni tali da non poter essere supportata senza un importante intervento pubblico. La rarità della malattia comporta un minor interesse della ricerca, eziologica e patogenetica, una maggiore difficoltà nel descrivere la storia naturale con le sue possibili varianti, nel progettare ricerche cliniche, un minor mercato capace di ammortizzare i costi di una ricerca farmacologica specifica ed infine una scarsa o scarsissima diffusione delle conoscenze comunque disponibili nella pratica corrente. In altri termini, la bassa prevalenza comporta un minor avanzamento delle conoscenze rispetto a quelle teoricamente possibili e soprattutto la non applicazione nella pratica corrente di quello che già si sa. I soggetti affetti si troverebbero pertanto in una situazione di doppio danno: il primo derivante dall’essere affetto da una patologia quasi sempre molto severa, il secondo dal non essere riconosciuti, diagnosticati e curati per quanto si potrebbe. Queste considerazioni hanno progressivamente portato a sostituire l’appellativo di "raro" con quello di "orfano", inteso come privo di attenzione e risorse. Sotto le spinte di tali considerazioni si è iniziato a destinare risorse, sempre più rilevanti, alla ricerca e all'assistenza di tali patologie. Questo processo si è verificato a partire dagli Stati Uniti, per coinvolgere poi praticamente tutti i Paesi occidentali ed in seguito persino le politiche planetarie dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, e molto recentemente anche l’Italia. Da queste politiche deriva la necessità di stimare con esattezza l’impatto in popolazione e nei servizi sanitari che il complesso delle malattie rare comporta. Tale impatto costituisce, infatti, il moltiplicatore di tutte le azioni o agevolazioni che eventualmente vengono riservate alle malattie rare.
Poiché le malattie rare non costituiscono un riconosciuto gruppo nosologico di malattie, ma un gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate solo dalla comune bassa prevalenza, è evidente che esse possono venire a comprendere un numero diversificato di malattie a seconda di quale sia il limite di occorrenza in popolazione considerato per dare l'attributo di raro ad una forma patologica.
Una definizione precisa di malattia rara non esiste. L'unica definizione ufficiale esistente e pertanto più frequentemente riportata è quella del Congresso USA che ha fissato in 200.000 abitanti il numero massimo degli affetti in tutti gli Stati Uniti da una malattia per essere considerata come rara, cioè circa un caso ogni 1.200 persone. Secondo le indicazioni del Programma d'azione Comunitario sulle malattie rare 1999-2003, vengono definite rare le malattie che hanno una prevalenza inferiore a 5 per 10.000 abitanti nell'insieme della popolazione comunitaria. Altri paesi hanno adottato altre definizioni. La legge giapponese, ad esempio, definisce rara una patologia che comprende meno di 50.000 casi (4/10.000) in Giappone. Ad oggi, in Italia non esiste una definizione univoca di malattia rara: diversi istituti od associazioni usano limiti definitori differenti. Viene definita patologia rara nel Piano Sanitario Nazionale una patologia o affezione con incidenza variabile da 1 su 20.000 a 1 su 200.000 abitanti delineando in questo modo una numerosità assoluta di 5.000 malattie, pari al 10% del totale delle malattie. L’Istituto di ricerca per le malattie rare "Mario Negri" di Bergamo riprende la definizione del Congresso americano. Nella letteratura medica italiana si trovano definizioni ancora più diversificate. Ad esempio, secondo alcuni Autori italiani si definiscono come "orfane" le condizioni morbose che colpiscono meno di 60.000 persone in Italia, pari circa allo 0,1% della popolazione complessiva. Le definizioni utilizzate da tutte queste fonti sono quasi sempre dissimili e di conseguenza le stime riportate sono altrettanto contrastanti.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità considera almeno 5.000 le malattie e le sindromi che si possono considerare rare. Di queste la maggioranza sono malattie causate da un’anomalia genetica. Molte malattie sono rare in alcune aree geografiche o in alcune popolazioni e più frequenti in altre per ragioni legate a fattori genetici, alle condizioni ambientali, alla diffusione di agenti patogeni, alle abitudini di vita. Per la maggior parte delle malattie rare mancano dati precisi sulla loro frequenza, poiché per pochissime di loro esiste un sistema di notificazione dei casi a livello nazionale od internazionale.
Attualmente non esiste un’unica classificazione esauriente né a livello nazionale, né a livello europeo. Esistono diverse "liste" di malattie rare corrispondenti alla definizione di riferimento o all’interesse specifico dell’associazione o del gruppo di lavoro che l’ha prodotta. Anche se negli Stati Uniti esiste una definizione ufficiale di patologia rara, le classificazioni americane disponibili comprendono un numero di malattie che varia dalle 1.109 del National Organization for Rare Disorders (NORD) alle 2.117 dell’Office of Rare Diseases (ORD del National Institutes of Health). Il progetto francese Orphanet propone una lista di circa 5.000 nomi, sinonimi compresi, di patologie rare in ordine alfabetico. In Italia l’Istituto Superiore della Sanità su indicazione del Ministero della Sanità ha pubblicato un elenco di malattie rare esenti-ticket, suddiviso in categorie (es. malattie metaboliche, malattie genetiche, infettive).
Tutte queste classificazioni comprendono patologie assai dissimili per incidenza, per prognosi, per tipo di assistenza e per età.
Nelle classificazioni più ampie di malattie rare si ritrovano gruppi molto eterogenei di patologie:
Da quanto detto appare chiara la mancanza di una classificazione univoca ed esaustiva che consenta di suddividere tali patologie in categorie utili ai fini degli interventi sanitari e socio-assistenziali.